替格瑞洛對(duì)急性心肌梗死患者冠脈血流和短期預(yù)后的影響*

李其勇，蘇 萊，陶劍虹

四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科(成都 610072)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)是急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)中最嚴(yán)重的類型，起病急、預(yù)后差、致死率高[1-3]。STEMI發(fā)生機(jī)制多為冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂致內(nèi)皮損傷，暴露內(nèi)皮下膠原，引起血小板黏附、聚集和血栓形成，從而導(dǎo)致罪犯血管急性閉塞致心肌嚴(yán)重缺血壞死。在時(shí)間窗內(nèi)通過經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)盡早開通心肌梗死相關(guān)血管，恢復(fù)冠脈血流已成為治療STEMI最主要的手段[1, 4]。由于STEMI患者常處于高凝狀態(tài)和冠脈高血栓負(fù)荷，直接PCI術(shù)中慢血流或無復(fù)流及術(shù)后早期支架內(nèi)血栓發(fā)生率頗高，是影響STEMI患者預(yù)后的重要因素。PCI術(shù)前負(fù)荷抗血小板藥物能減少術(shù)后支架內(nèi)血栓發(fā)生率，減少嚴(yán)重心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，改善臨床預(yù)后[5]，目前已成為STEMI患者直接PCI術(shù)前的標(biāo)準(zhǔn)化治療[6]。

替格瑞洛是一種新型的環(huán)戊基三唑嘧啶類口服抗血小板藥物，比經(jīng)典的抗血小板藥物氯吡格雷起效更快、作用更強(qiáng)。研究[7-8]顯示PCI前早期負(fù)荷替格瑞洛能顯著降低ACS患者PCI術(shù)后30 d支架內(nèi)血栓發(fā)生率，但是否影響直接PCI術(shù)中冠脈血流灌注情況及術(shù)后患者心功能尚不清楚，且其相對(duì)較高的出血發(fā)生率也備受爭(zhēng)議。本研究旨在探討STEMI患者直接PCI術(shù)前早期負(fù)荷替格瑞洛對(duì)PCI術(shù)中冠脈血流灌注情況及短期預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年11月至2017年10月在四川省人民醫(yī)院心內(nèi)科診斷為STEMI且行直接PCI治療的患者187例為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：1)急性發(fā)病時(shí)間在12 h內(nèi)；2)符合STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)：心電圖有下列任何一條改變：心電圖有≥2個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高超過0.1 mv，且有動(dòng)態(tài)改變；新發(fā)左或右束支傳導(dǎo)阻滯，伴或不伴胸痛。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)對(duì)P2Y12受體抑制劑不能耐受或過敏者；2)需要同時(shí)口服抗凝藥物者；3)其他PCI手術(shù)禁忌者。PCI術(shù)前負(fù)荷阿司匹林腸溶片300 mg(德國拜耳公司，商品名拜阿司匹林)+替格瑞洛180 mg(阿斯利康制藥有限公司，商品名倍林達(dá))128例(T組)，術(shù)后拜阿司匹林100 mg/d +替格瑞洛180 mg/d ；術(shù)前負(fù)荷阿司匹林腸溶片300 mg+氯吡格雷300 mg(賽洛菲制藥有限公司，商品名波立維)59例(C組)，術(shù)后拜阿司匹林100 mg/d +氯吡格雷75 mg/d 。記錄兩組患者從發(fā)病至血管開通時(shí)間(總?cè)毖獣r(shí)間)和負(fù)荷雙聯(lián)抗血小板藥物到血管開通時(shí)間(服藥時(shí)間)，將兩組患者均按總?cè)毖獣r(shí)間平均中位數(shù)180 min分組：T1組(<180 min，n=57)和T2組 (≥180 min，n=71)； C1組(<180 min，n=33)和C2組 (≥180 min，n=26)。所有入選病例均經(jīng)患者知情并簽署同意書。

1.2 研究方法

PCI術(shù)中及術(shù)后觀察以下心肌血流灌注指標(biāo)：各組患者冠狀動(dòng)脈TIMI血流變化、心電圖ST段回落(ST-segment resolution, STR)、校正的TIMI血流計(jì)數(shù)幀數(shù)(corrected TIMI frame count, CTFC)。出院后2周、1個(gè)月、3個(gè)月進(jìn)行門診和電話隨訪，監(jiān)測(cè)其心功能：左心室收縮末期內(nèi)徑(LVEDD)和左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)及出血[9]、呼吸困難、心絞痛、主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACEs)(再發(fā)心肌梗死、心源性死亡、卒中及靶血管再次血運(yùn)重建)發(fā)生率。心電圖STR定義為術(shù)前抬高最多的ST段與術(shù)后同導(dǎo)聯(lián)ST段之差除以術(shù)前ST段值，STR≥50%定義為ST段完全回落(STR50%)，STR<50%定義為ST段未完全回落。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基本情況

2.1.1 基線資料 兩組患者性別、年齡、危險(xiǎn)因素(糖尿病、吸煙史、高血壓、冠心病家族史、血脂異常)、肌酐清除率(eGRF)等相關(guān)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組患者基本臨床資料比較

2.1.2 冠狀動(dòng)脈造影 兩組患者均進(jìn)行急診冠脈造影檢查和PCI治療，顯示兩組患者在病變血管數(shù)、梗死相關(guān)動(dòng)脈、院內(nèi)完全血運(yùn)重建率等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者冠狀動(dòng)脈造影情況比較[支，n(%)]

2.2 總?cè)毖獣r(shí)間對(duì)心肌血流灌注的影響

T1組、T2組比較，PCI術(shù)前兩組患者梗死相關(guān)血管均無TIMI Ⅲ級(jí)血流，術(shù)后各組TIMI Ⅲ級(jí)血流患者比例均較術(shù)前明顯增加，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.417)；T1、T2組PCI術(shù)后CTFC值顯示，T1組CTFC值(21.68±7.75)幀低于T2組(27.72±11.52)幀，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)； T1組PCI術(shù)后2 h STR50%(91.2%)高于T2組(76.1%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.024)。

C1組、C2組患者比較顯示，PCI術(shù)前兩組梗死相關(guān)血管也無TIMIⅢ級(jí)血流，PCI術(shù)后的兩組TIMIⅢ級(jí)血流患者比例均明顯增加，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.431)；C1、C2兩組患者PCI術(shù)后CTFC值顯示，C1組CTFC值(27.11±11.79)幀低于C2組(34.95±11.99)幀，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015)；C1組PCI術(shù)后2 h STR(75.8%)高于C2組(50.0%)(P=0.040)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表3 總?cè)毖獣r(shí)間對(duì)心肌血流灌注情況的影響

2.3 不同抗血小板藥物對(duì)心肌血流灌注的影響

T1組和C1組心肌灌注情況結(jié)果顯示：PCI術(shù)后T1組CTFC值(21.68±7.75)幀低于C1組(27.11±11.79)幀，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.010)； T1組PCI術(shù)后2 h STR50%(91.2%)高于C1組(75.8%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.044)。T2組和C2組心肌灌注情況結(jié)果顯示：PCI術(shù)后T2組CTFC值(27.72±11.52)幀低于C2組(34.95±11.99)幀，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)； T2組PCI術(shù)后2 h STR50%(76.1%)高于C2組(50.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014)(表4)。

表4 不同抗血小板藥物對(duì)心肌血流灌注的影響

2.4 患者住院期間及3個(gè)月隨訪結(jié)果

T、C兩組患者在住院期間心功能指標(biāo)LVEDD和LVEF比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)；3個(gè)月隨訪時(shí)T組LVEF水平高于C組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組LVEDD差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后隨訪3個(gè)月， MACE事件發(fā)生情況：T組1例(腦卒中)，C組4例(心源性死亡1例，急性心肌梗死1例，腦卒中2例)；T組再發(fā)心絞痛4例，C組6例，T組MACE事件和心絞痛發(fā)生率均低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

兩組輕微出血：T組16例，C組5例，沒有1例發(fā)生大出血、顱內(nèi)出血或危及生命的出血，總出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.439)。輕微呼吸困難：T組8例，C組1例，均未進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)后自行消失。兩組患者均未出現(xiàn)藥源性心動(dòng)過緩情況(表5)。

表5 患者住院期間及3個(gè)月隨訪結(jié)果

3 討論

STEMI患者最重要的治療是盡早開通冠脈血流，恢復(fù)心肌水平再灌注，最大程度挽救頻死的心肌。目前急診直接PCI無疑是心肌再灌注治療最有效的手段。臨床5%～20%患者在直接PCI術(shù)中雖然開通了閉塞的冠狀動(dòng)脈，但卻不能達(dá)到TIMI Ⅲ級(jí)的血流，難以實(shí)現(xiàn)心肌水平的再灌注，即無復(fù)流現(xiàn)象。無復(fù)流現(xiàn)象是影響急性心肌梗死患者近期預(yù)后及遠(yuǎn)期心血管事件、死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重影響STEMI患者直接PCI治療的臨床獲益[10]，其發(fā)生機(jī)制尚不明確。多數(shù)研究[11]認(rèn)為與缺血再灌注損傷、微血管痙攣、微栓塞、內(nèi)皮功能損傷、炎癥反應(yīng)等多種因素相關(guān)。

直接PCI術(shù)中發(fā)生無復(fù)流實(shí)際是心肌損傷在缺血時(shí)間上的延續(xù)和程度上的疊加，患者常會(huì)出現(xiàn)胸痛、心律失常甚至血流動(dòng)力學(xué)紊亂，嚴(yán)重者危及生命，因此PCI術(shù)中防治無復(fù)流是介入醫(yī)生難以回避的難題。無復(fù)流發(fā)生的始動(dòng)因素是心肌缺血損傷和后續(xù)炎癥反應(yīng)，因此心肌缺血時(shí)間和損傷程度是決定無復(fù)流發(fā)生和預(yù)后的最重要因素。無復(fù)流分為功能性及結(jié)構(gòu)性，功能性無復(fù)流一般缺血時(shí)間相對(duì)較短，心肌損傷程度相對(duì)較輕，微血管內(nèi)皮功能尚完整，局部炎癥反應(yīng)致微血管痙攣、栓塞及再灌注損傷等，一般可逆；結(jié)構(gòu)性無復(fù)流缺血時(shí)間長，心肌損傷程度重，微血管內(nèi)皮功能損傷、炎性水腫、微血管阻塞，多為不可逆。評(píng)估無復(fù)流和微循環(huán)功能障礙的方法有CTFC、STR、心肌聲學(xué)造影和心臟磁共振成像等[12]，由于在STEMI急性期心肌聲學(xué)造影和心臟磁共振成像往往難以實(shí)現(xiàn)，因此CTFC和STR是臨床最方便實(shí)用的方法。本研究中T組和C組均顯示總?cè)毖獣r(shí)間越短，心電圖STR50%越高，CTFC值越小，即恢復(fù)心肌水平再灌注的比例越高，這可能與總?cè)毖獣r(shí)間較長組梗死心肌范圍更廣、更易發(fā)生結(jié)構(gòu)性無復(fù)流有關(guān)。

如前所述，STEMI患者常處于高凝狀態(tài)和冠脈高血栓負(fù)荷，直接PCI術(shù)中易發(fā)生無復(fù)流，且術(shù)后早期支架內(nèi)血栓發(fā)生率高，二者均是影響STEMI患者預(yù)后的重要因素。大量臨床研究[13]已證實(shí)，STEMI患者早期行抗血小板藥物治療可顯著減少支架內(nèi)血栓和改善預(yù)后。 2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)指南[6]推薦一旦STEMI診斷成立，應(yīng)盡早啟動(dòng)抗血小板藥物預(yù)治療。盡管阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療可顯著減少STEMI患者心血管事件發(fā)生率，但1年內(nèi)MACE事件發(fā)生率仍高達(dá)5%～15%。研究[14]表明，ACS患者中，阿司匹林和氯吡格雷組成的雙聯(lián)抗血小板方案血小板抑制率僅達(dá)50%。究其原因，氯吡格雷為噻吩吡啶類抗血小板藥物，口服吸收后需在肝細(xì)胞內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系亞家族CYP2C19活化，85%酯化為無活性的代謝產(chǎn)物，僅15%代謝成具有抗血小板作用的活性產(chǎn)物，且不同患者對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)呈現(xiàn)明顯的個(gè)體差異，即氯吡格雷反應(yīng)多樣性。甚至部分患者出現(xiàn)無反應(yīng)或低反應(yīng)現(xiàn)象稱為氯吡格雷抵抗[15-16]。

替格瑞洛屬新型P2Y12受體抑制劑，結(jié)構(gòu)上為環(huán)戊基三唑并吡啶類藥物，由于無需經(jīng)過肝臟代謝激活，因此抑制血小板起效更快、作用更強(qiáng)。研究[17]表明，首次負(fù)荷替格瑞洛180 mg后30 min血小板抑制率已達(dá)41%， 2 h達(dá)88%(而首次負(fù)荷氯吡格雷600 mg后2 h血小板抑制率僅達(dá)38%)。此外，替格瑞洛不經(jīng)過細(xì)胞色素P450代謝，不易受基因多態(tài)性和藥物相互作用影響，抗血小板作用強(qiáng)且穩(wěn)定[18]。本研究顯示在相同總?cè)毖獣r(shí)間中位數(shù)時(shí)，替格瑞洛組比氯吡格雷組心電圖STR50%更高，CTFC值更低，提示替格瑞洛能夠更好改善直接PCI患者梗死相關(guān)血管的血流和心肌水平的再灌注。

此外，替格瑞洛還可通過改善冠脈微循環(huán)、微血管內(nèi)皮功能以及抗炎作用等多重活性以減少再灌注損傷和無復(fù)流的發(fā)生，改善ACS患者的預(yù)后[18]。研究[19]表明，人體紅細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)均含有腺苷重?cái)z取轉(zhuǎn)運(yùn)體, 通過Glycosylic信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路再攝取腺苷以恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)ATP含量。替格瑞洛可抑制腺苷的再攝取[20]，導(dǎo)致內(nèi)、外源性腺苷增加，后者通過作用于腺苷A2a受體發(fā)揮擴(kuò)血管作用，改善冠脈局部血流；高濃度的腺苷激活A(yù)2b受體, 可抑制中性粒細(xì)胞的趨化、氧自由基及炎性介質(zhì)的釋放，從而保護(hù)血管內(nèi)皮，減少氧化應(yīng)激和再灌注損傷。本研究顯示替格瑞洛組在3個(gè)月隨訪時(shí)LVEF更高，可能與替格瑞洛的強(qiáng)效抗血小板作用、改善冠脈微循環(huán)和內(nèi)皮功能、以及抗炎作用等多種因素有關(guān)。研究[17]表明，STEMI亞組顯示替格瑞洛組MACE發(fā)生率低于氯吡格雷組(9.4%和10.8%)，兩組發(fā)生TIMI大出血風(fēng)險(xiǎn)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2.5%和2.2%)。

綜上所述，替格瑞洛應(yīng)用于STEMI患者具有良好療效和安全性。本研究STEMI患者PCI術(shù)后隨訪3個(gè)月顯示T組比C組短期內(nèi)MACE發(fā)生率更低；T組患者呼吸困難和總出血概率與C組比較有增多趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，更大的樣本量和更長的觀察時(shí)間也許能提供更多的臨床證據(jù)。