長效避孕方法劑型的研究進(jìn)展

夏良育 楊紫霞 綜述 寧美英 審校

1.國家衛(wèi)生健康委科學(xué)技術(shù)研究所(北京，100081)；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院

自“緩控釋制劑”概念的提出至今，緩控釋制劑領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展，從最初簡單地控制劑型的釋放速率到對納米藥物的關(guān)注，進(jìn)而發(fā)展到通過新的靶向技術(shù)提高了藥物療效，實(shí)現(xiàn)了對病灶的“精準(zhǔn)打擊”。近年來， 用于避孕的緩控釋制劑有了較大發(fā)展，有效解決了口服避孕制劑的依從性問題，提高了女性的生活質(zhì)量。自從避孕植入劑和新型宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)上市以來，人們越來越愿意使用長效可逆避孕藥預(yù)防意外妊娠，在2002-2013年10年間，使用長效可逆避孕藥的15～44歲的女性增加了5倍[1]。因此，緩控釋制劑在避孕領(lǐng)域的研究具有非常廣闊的前景，但當(dāng)前尚未完全滿足廣大女性要求。本文就目前存在的緩控釋避孕制劑及前沿制備方法、技術(shù)作一概述，以期為新型緩控釋避孕制劑的研制提供思路。

1 避孕針

我國研發(fā)和使用的避孕針均為每個(gè)月注射1次的復(fù)方制劑。浙江省醫(yī)科院計(jì)劃生育研究所研發(fā)的復(fù)方庚酸炔諾酮注射液(含庚酸炔諾酮50 mg， 戊酸雌二醇5 mg)曾列入政府免費(fèi)避孕藥具采購目錄中。Depo-Provera(DMPA)在1959年獲得美國批準(zhǔn)用于避孕，它是世界上首個(gè)長效避孕針劑，在很多國家都有應(yīng)用[2]。該制劑有效成分是醋酸甲羥孕酮，是一種為期3個(gè)月的僅含孕激素的避孕注射劑，傳統(tǒng)上被配制成以150 mg/1.0 ml劑量肌內(nèi)注射的結(jié)晶懸浮液[3]。近年來，一種新型低劑量的DMPA的皮下注射制劑-DMPA-SC被開發(fā)出來，該制劑可在預(yù)裝的單用注射裝置中使用，商品名為Sayanac Press，由輝瑞公司生產(chǎn)，有效期為3個(gè)月，目前通過政府或世界衛(wèi)生組織(WHO)協(xié)作程序在33個(gè)國家注冊[4]。相對于DMPA，DMPA-SC具有如下優(yōu)點(diǎn)：劑量更低，為104 mg/0.65 ml；針頭尺寸更小，為2.5cm(DMPA是3.8 cm)；皮下注射，減輕痛苦；一體式裝置，便于自主給藥[4]。 上述注射劑的制備是在藥物中加入聚乙二醇、聚維酮等使其形成穩(wěn)定的具有一定黏稠度的微晶懸浮液，經(jīng)肌肉注射或皮下注射后藥物儲存在局部組織中緩慢釋放，產(chǎn)生長效作用。除此之外，制備長效避孕注射劑的方法還有制成微囊微球和原位成型儲庫系統(tǒng)[2]。Wu等[5]正嘗試以載藥微球、原位成型儲庫和藥物結(jié)合二氧化硅微粒的形式研制有效期6個(gè)月的長效注射避孕藥，此項(xiàng)目已獲得了比爾和梅林達(dá)蓋茨基金會的資助。

盡管避孕注射劑因其高效安全、使用方便等優(yōu)點(diǎn)在世界各國被廣泛使用，但在臨床上仍存在較多副作用，包括骨質(zhì)流失、月經(jīng)不調(diào)、體重增加、頭痛和乳房壓痛等，而且避孕針劑發(fā)展較為緩慢,無法滿足人們較高的需要，因此有必要研制出副作用更少，依從性更高，有效期長于3個(gè)月的新型避孕注射劑[5]。

2 透皮貼劑

透皮貼劑系指將原料藥物與適宜的材料制成的黏貼在皮膚上的可產(chǎn)生全身性或局部作用的一種薄片狀制劑，藥物可透過人體皮膚表層，經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入人體循環(huán)而發(fā)揮療效[6]。周效避孕貼劑與口服給藥相比有許多優(yōu)點(diǎn)：可以穩(wěn)定、長效地釋放藥物，縮小血藥濃度的波動(dòng)，維持有效的治療濃度；避免首過效應(yīng)，提高藥物的生物利用度；給藥方式簡單，不良反應(yīng)溫和，順應(yīng)性高。透皮避孕貼劑的使用方法為每周1貼，連續(xù)3周后有1周的停藥期，年妊娠率為0.7%～0.8%。

Ortho Evra是第一種上市的透皮避孕貼劑，2001年獲得美國FDA批準(zhǔn)。該貼劑含0.75 mg乙炔雌二醇( EE)和6 mg甲基孕酮( NGMN)，每日釋放約35 μg的EE和150 μg的NGMN。該貼劑連續(xù)使用1周，與每日1次口服避孕藥相比，其依從性大大提高。避孕效果良好，臨床實(shí)驗(yàn)Pearl指數(shù)僅為1.07/百婦女年[2]。

AG200-15Agile Patch(AP)是一種新型周效避孕貼劑，由EE與左炔諾孕酮(LNG)組成的基質(zhì)層及控制藥物釋放的黏膠劑構(gòu)成，每日釋放120 μg的LNG和30 μg的EE。該透皮貼劑為21-7方案，即每周使用1次貼劑，持續(xù)21d，然后是無貼劑7d。在美國開展的一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽的3期臨床試驗(yàn)對該貼劑的粘附性和刺激性研究表明，平均皮膚刺激評分為0.18，大多數(shù)女性沒有或有輕度皮膚刺激(分別為85.0%和12.6%)，粘附性良好[7]。

強(qiáng)磊等[8]研制了一種復(fù)方屈螺酮/炔雌醇長效避孕貼劑，在7 d內(nèi)屈螺酮和炔雌醇能以穩(wěn)定的速率透過離體裸鼠皮膚，體外48 h的釋放度分別為92.3%和90.6%，體外評價(jià)表明其在7 d內(nèi)能維持較穩(wěn)定的藥物經(jīng)皮滲透速率，有望成為一種新型非口服避孕制劑。

近年來，微針成為經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究的一大熱點(diǎn)，微針的針尖能夠在皮膚上創(chuàng)造出微米級別的藥物輸送通道，允許大分子藥物通過，僅僅穿刺角質(zhì)層，不會觸及神經(jīng)末梢，所以不會產(chǎn)生痛覺，也不會對皮膚產(chǎn)生刺激[9]。Li等[10-11]研制了一種快速可生物降解的聚乳酸針頭和聚乳酸微針貼片，可連續(xù)釋放LNG并使其血漿濃度維持在人體治療水平以上1個(gè)月，而且該微針貼片可快速分離，婦女可自行給藥。

3 陰道環(huán)

陰道環(huán)(IVRs)是20世紀(jì)70年代初發(fā)展起來的一種新型緩控釋避孕給藥裝置，是單純孕激素或雌、孕激素與具有緩控釋能力的高分子化合物[醫(yī)用硅橡膠、 乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)等]共同制成的置于陰道內(nèi)的環(huán)狀避孕工具[12]，目前使用最多的是以硅橡膠為載體的陰道環(huán)。藥物通過陰道上皮細(xì)胞吸收進(jìn)入局部或全身血液循環(huán)，抑制卵泡發(fā)育和排卵，具有安全、無首過效應(yīng)、作用可逆等特點(diǎn)，且使用者可自行置取，大大提高了使用者的依從性，但其對陰道可能有一定的刺激性。陰道環(huán)就其所含有效成分為單激素型和復(fù)方型，按結(jié)構(gòu)可分為基質(zhì)型、儲庫型(膜控型)和夾心型[13-14]。

Progering是由人口理事會開發(fā)的一種用于哺乳期婦女避孕的單激素型緩釋陰道環(huán)。該裝置為基質(zhì)型IVR，環(huán)直徑58 mm，截面直徑為8.4 mm，在使用的3個(gè)月內(nèi)可每天釋放約10 mg的黃體酮。黃體酮為天然孕激素，可避免對哺乳期嬰兒的影響，因此Progering用于哺乳期避孕具有較大的優(yōu)勢；可以延長哺乳期的閉經(jīng)，減少出血，提高血紅蛋白水平，改善貧血。研究表明，Progering的避孕有效率與TCu380A相似，但給藥方式更加簡單、方便。

NuvaRing是最早上市的儲庫型復(fù)方避孕陰道環(huán)，該緩控釋制劑含11.7 mg的依托孕烯(ENG)與2.7 mg的EE，兩者以過飽和共晶混合物的形式分散于 EVA28核芯層中[乙酸乙烯酯(VA)含量為28%(w/w)]，外包一層EVA9[VA含量為9%(w/w)]。

目前人口理事會正在開發(fā)一種3個(gè)月的長效避孕環(huán)，通過釋放孕激素受體調(diào)節(jié)劑——醋酸烏利司他(UPA)抑制排卵和子宮內(nèi)膜增生。他們在研究中評估了陰道釋放1500以及2500μg/d的UPA的避孕效果，其中釋放量為2500μg/d的環(huán)幾乎達(dá)到了90%的排卵抑制[2]。

人口理事會(Population Council)新開發(fā)了一種能夠在完全受女性控制的情況下提供1整年的意外妊娠保護(hù)的柔性硅膠環(huán)-AnnoveraTM，于2018年4月獲得美國FDA的批準(zhǔn)。該給藥系統(tǒng)含總共103 mg的醋酸烯酮 和17.4 mg的EE，平均每日釋放量分別為0.15 mg和0.013 mg，是21/7周期的陰道環(huán)，可連續(xù)使用1年(13周期)[15]。研究證實(shí)，其避孕有效率為97.5%，Pearl指數(shù)為2.98/百婦女年，使用者在6個(gè)月后即可妊娠，是高效、安全、可逆性好、全年循環(huán)使用并且在不使用期間不需要冷藏的陰道環(huán)[15-16]。

在國內(nèi)從事陰道環(huán)研究相關(guān)工作的主要有國家衛(wèi)生健康委科學(xué)技術(shù)研究所以及上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所。其中國家衛(wèi)生健康委科學(xué)技術(shù)研究所的寧美英課題組在避孕兼具生殖健康陰道環(huán)領(lǐng)域研究多年并取得一些進(jìn)展，形成了以硅橡膠為主要載體材料的陰道環(huán)制備、體內(nèi)外檢測方法以及動(dòng)物體內(nèi)釋放研究的平臺，并進(jìn)行了一系列藥物如孕二烯酮、LNG、烯諾孕酮等陰道環(huán)的相關(guān)研究[17-20]。

3D打印技術(shù)正在飛速發(fā)展，已經(jīng)應(yīng)用于諸多領(lǐng)域,避孕藥具方面也不例外。Fu等[21]以聚乳酸(PLA)和聚己內(nèi)酯(PCL)為主要打印材料，采用熔融沉積成型工藝(FDM)制作出根據(jù)個(gè)體需要的定制型的陰道環(huán)。隨著3D打印技術(shù)的日趨成熟，它在藥具制作領(lǐng)域?qū)⒊蔀橐淮笱芯繜狳c(diǎn)。

陰道環(huán)作為一種緩控釋給藥系統(tǒng)，近些年來，國外有文獻(xiàn)報(bào)道其在預(yù)防 HIV感染等的性傳播疾病方面的應(yīng)用[22-24]。未來陰道環(huán)的研究應(yīng)考慮解決陰道環(huán)易污染衣物、易引起感染等問題；同時(shí)選用新型材料以降低生產(chǎn)成本，提高舒適感，開發(fā)使用周期更長的陰道環(huán)以提高依從性，并研制出多功能的復(fù)合型陰道環(huán)以滿足婦女的更多需要。

4 皮下埋植劑

皮下埋植避孕劑是將孕激素與塑膠或硅橡膠等緩釋材料制成膠囊或小棒, 植入皮下后緩慢、恒定地釋放藥物入血，從而發(fā)揮長期避孕的作用[25]，適用于反復(fù)帶器妊娠、IUD脫落、不宜使用IUD的女性。作為一種長效、安全且可逆的避孕方法之一，其具有使用簡便、終止使用后能迅速恢復(fù)生育能力等優(yōu)點(diǎn)。皮下埋植劑為單純孕激素避孕制劑，其主要副反應(yīng)為月經(jīng)改變、子宮異常出血，臨床上常通過補(bǔ)充外源性雌激素治療[26]。皮下埋植劑不斷發(fā)展，埋植根數(shù)從最開始的6根發(fā)展到1根，近年來可生物降解材料成為該劑型的一大研究熱點(diǎn)。

20世紀(jì)60年代人口理事會研制出第一個(gè)皮下埋植避孕劑——左炔諾孕酮硅膠棒(Norplant)。Norplant由6根長3 cm的囊型硅膠棒組成，共含LNG 216 mg，每天釋放40～50 μg的LNG，埋植1次至少可使用5年。Jadelle是Norplant的第二代產(chǎn)品，2根硅膠棒共含有150 mg的LNG，有效期5年，其避孕效果與Norplant相似，但埋植根數(shù)減少降低了取出難度。

Implanon是新型的可植入避孕緩釋給藥系統(tǒng)，與以往產(chǎn)品不同的是，該裝置僅含一根皮下埋植棒，且釋放的孕激素為ENG，載體基質(zhì)為EVA，而不是常用的硅橡膠[2]。Implanon于1998年在歐洲上市，2006年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。其長度為4 cm，直徑2 mm，初始釋放量為60 μg/d，平均釋藥量為40 μg/d，有效時(shí)間3年；避孕有效率較高，可達(dá)99%。除此之外還具有改善痤瘡、緩解痛經(jīng)的優(yōu)點(diǎn)。但其在使用過程是常有不規(guī)則出血，且出血模式多變。Nexplanon是Implanon的改進(jìn)型產(chǎn)品，使用期限同樣為3年，于2010年在歐洲上市。與Implanon相比，Nexplanon的一大優(yōu)點(diǎn)是可利用X-射線進(jìn)行定位。

5 宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)

IUD是放置于子宮腔內(nèi)的避孕器具，通常由金屬、塑料、硅橡膠制成。IUD是高效、經(jīng)濟(jì)、安全、可逆的避孕方法， 已成為我國使用最廣泛和政府力推的長效避孕措施[27]。但其使用時(shí)需要在醫(yī)療工作者的幫助下放置或取出。IUD可分為非激素型和激素型。其中應(yīng)用最普遍的非激素型有TCu380A，而激素型的IUD發(fā)展很快，種類繁多。IUD使用的耐受性較好，與其他避孕制劑相比更加經(jīng)濟(jì)。

激素型的IUD主要通過抑制子宮內(nèi)膜生長，使子宮內(nèi)膜腺體萎縮，間質(zhì)虹膜化，干擾受精卵著床而發(fā)揮避孕的作用[28]。最經(jīng)典的激素型IUD是Bayer公司制備的Mirena(曼月樂)，于1990年在芬蘭上市，2000年在國內(nèi)上市。曼月樂是一個(gè)T形的塑料裝置，含有52 mg的LNG，釋放量為20 μg/d，可使用5年。據(jù)報(bào)道，在所有持續(xù)時(shí)間超過3年的有效性研究中，Pearl指數(shù)0/百婦女年～0.3/百婦女年[29]。該制劑除避孕外，還對月經(jīng)過多有良好的治療作用，如原發(fā)性月經(jīng)過多及伴肌瘤和(或)子宮腺肌病的月經(jīng)過多[30]。Mirena避孕的可逆性好，80%的婦女在取出12個(gè)月內(nèi)妊娠。之后Bayer公司生產(chǎn)了一種新型的LNG IUD——Skyla，于2013年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。與Mirena相比，Skyla僅含有13.5 mg的LNG，平均釋放量為8 μg/d，可使用3年[29]；其T形支架的體積較小更易于放置和取出；該T形支架的上部有一個(gè)銀環(huán)，可利用超聲波對其進(jìn)行定位。

艾爾建醫(yī)療公司(Allergan plc)生產(chǎn)的一種新型緩釋給藥系統(tǒng)——Levosert/Liletta，于2012作為女性避孕藥首次在英國上市，可連續(xù)緩慢釋放4年[29]。Liletta是一個(gè)聚乙烯T形IUD，其內(nèi)含有LNG和聚二甲基硅氧烷的混合物。該制劑含52 mg的LNG，初始釋放量為18.6 μg/d，隨后逐年下降，5年的平均釋放量為14.7 μg/d。其Pearl指數(shù)在第1年為0.15/百婦女年，第2年為0.26/百婦女年，第3年為0.22/百婦女年，3年累積妊娠率為0.55/百婦女年，在使用第1年期，脫落率為3.5%[31]。目前正在進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)，若通過，使用期限將會延長至7年[29,32]。由此可見其避孕效果良好，且不易脫落。見表1。

表1 Liletta與已被FDA批準(zhǔn)的IUS

*第1天測定**第24天測定△使用3年后#使用5年后

近年來，也有研究學(xué)者嘗試將3D打印技術(shù)應(yīng)用于制作IUD。Genina等[33]使用EVA為打印材料，采用熔融沉積成型(FDM)技術(shù)成功打印出長28.5 mm、寬31.0 mm、外徑 2.8 mm的IUD以及其他形狀的皮下埋植劑。

我國研發(fā)的IUD雖然得到較好的推廣，但是臨床使用過程中脫落問題較明顯，有待于進(jìn)一步解決[27]。納米、3D打印等創(chuàng)新技術(shù)手段將在IUD的研發(fā)中發(fā)揮巨大作用，有望解決帶器妊娠、脫落和因癥取出(主要是出血和疼痛)[27]等問題。