遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病一家系報告

姜方超， 馬 靜， 李 丹， 李曉鵬， 張向紅

遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病(hereditary neuropathy with liability to pressure palsies,HNPP)是由17p11.2上的PMP22基因突變引起的常染色體顯性遺傳性周圍神經(jīng)病。其以反復發(fā)作性無痛性單神經(jīng)病為典型特征，多首發(fā)于10～30歲。神經(jīng)電生理檢查常表現(xiàn)為廣泛性多發(fā)性周圍神經(jīng)潛伏期延長,傳導速度減慢，易卡壓部位尤其明顯。周圍神經(jīng)臘腸樣改變是其特征性病理改變，基因檢測可明確診斷。在臨床上因廣大神經(jīng)科醫(yī)師對神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的認知缺失，常造成遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的漏診和誤診。本文報道經(jīng)基因確診的遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病一家系，對其家系成員的臨床表現(xiàn)進行簡要描述，希望能提高大家對此病的認識。

1 臨床資料

先證者(Ⅳ-2)，女性，16歲，拉丁舞者。因“右下肢麻木無力9 d”入院。患者9 d前上舞蹈課拉腿時突發(fā)右下肢麻木無力，主要表現(xiàn)為抬腳費力伴小腿前外側及足背部麻木,行走時明顯跨閾步態(tài)，患者自認為拉傷、未予診治，近幾日患者癥狀緩解不明顯遂就診于我院門診，行肌電圖提示“多發(fā)性感覺運動神經(jīng)對稱性脫髓鞘”，門診以“多發(fā)性周圍神經(jīng)病”為診斷收入我科。發(fā)病前1 m內(nèi)無感染史，無特殊藥物服用及接觸史。先證者在半年前練舞蹈時曾出現(xiàn)過右下肢輕度麻木無力，持續(xù)約2 w后完全緩解；其后不久在練舞時出現(xiàn)了右上肢輕微麻木無力，持續(xù)約2 d自行緩解。入院查體:神志清，精神可，瘦高長臉，四肢細長，腦神經(jīng)正常，右下肢腓淺神經(jīng)分布區(qū)痛覺減退，右下肢深感覺減退，右足及足趾不能背曲，足不能外展，四肢鍵反射對稱減弱，高弓足，病理征末引出(雙下肢查體見圖1)。余神經(jīng)系統(tǒng)檢查均正常。肌電圖示：雙正中神經(jīng)、雙尺神經(jīng)遠端運動神經(jīng)傳導速度減慢、(Erb,s點-肘)運動神經(jīng)傳導速度正常,各段潛伏期明顯延長、波幅正常伴波形離散；雙側腓總神經(jīng)各段運動神經(jīng)傳導速度減慢(遠端著)、潛伏期延長、右側近端波幅下降；雙脛神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度明顯減慢、近端潛伏期延長、波幅下降、遠端潛伏期正常、波幅正常；右正中神經(jīng)、雙尺神經(jīng)、雙橈神經(jīng)、右側腓腸神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導速度明顯減慢、波幅明顯下降，左正中神經(jīng)、左側腓腸神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導速度明顯減慢、波幅正常。其父敘述家族內(nèi)多位近親有周圍神經(jīng)病史(詳見后述)，先證者臨床診斷為壓力易感性周圍神經(jīng)病，給予維生素B12 500 μg/d肌肉注射和維生素B1片 10 mg 每日3次口服，進一步行遺傳性壓迫易感性神經(jīng)病PMP22基因檢測(測序+MLPA，金域)，結果提示PMP22整個基因雜合缺損突變變異，明確診斷為遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病。發(fā)病1 m后隨訪，患者右下肢麻木無力明顯好轉,行走時稍有異常。

家族史：該家系可追溯4代26人，其中5人發(fā)病，男性4例，女性1例，另有2人疑似患病，均為男性，呈常染色體顯性遺傳(家系圖見圖2)。先證者哥哥(Ⅳ-1)，27歲。22歲當兵時時曾在劇烈運動后出現(xiàn)雙下肢無力、行走不能，2 m后逐漸好轉；26歲時右側膝蓋下部磕碰后出現(xiàn)右下肢麻木無力，持續(xù)1 m后好轉；近1 y左手小指間斷麻木伴持續(xù)性內(nèi)收不能。查體:左手小指內(nèi)收不能，四肢腱反射對稱減弱，弓形足(見圖1B)，其余神經(jīng)系統(tǒng)無陽性體征。先證者父親(Ⅲ-1)，50歲。自小蹲下稍長時間后出現(xiàn)雙側腳面麻木，半月后可緩解；7 y前發(fā)現(xiàn)右手五指內(nèi)收不能。查體:右手五指內(nèi)收不能，四肢腱反射對稱減弱，弓形足(見圖1C)，其余神經(jīng)系統(tǒng)無陽性體征。先證者爺爺(Ⅱ-1)，76歲。20多歲當兵時曾出現(xiàn)雙下肢無力、行走不能，被診斷為末梢神經(jīng)炎，1 m后癥狀逐漸好轉。先證者太爺(Ⅰ-1)，已去世。自先證者父親記事起其即表現(xiàn)為行走時跛行。先證者四叔(Ⅲ-9)及先證者堂弟(Ⅳ-7)曾有下肢疼痛病史(具體不詳)。

2 討 論

遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病(HNPP)是一種常染色體顯性遺傳性周圍神經(jīng)病，目前國內(nèi)遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的患病率尚不明確，國外研究顯示遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的患病率介于0.84～16/100000之間[1]。韓國一項針對11885名新生兒進行的PMP22基因篩查顯示PMP22缺失突變的攜帶率竟高達58.9/100000，遠高于之前報道的成人患病率[1]。筆者認為兩者之間的差距與遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的低診斷率有關，正如我們的這一家系中多位成員患病，部分患者甚至多次發(fā)病，但均未考慮到HNPP的可能，導致了遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病患病率的嚴重低估。

遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病常累及周圍神經(jīng)易卡壓部位，如腓總神經(jīng)的腓骨小腿處、尺神經(jīng)的肘管處和正中神經(jīng)的腕部等，并導致反復發(fā)作性無痛性單神經(jīng)病，誘發(fā)因素常為周圍神經(jīng)的短時間壓迫或輕微外傷[2]。但HNPP的臨床表現(xiàn)具有顯著異質(zhì)性，如在本家系中可表現(xiàn)為反復發(fā)作性無痛性單神經(jīng)病、吉蘭巴雷綜合征樣表現(xiàn)、慢性尺神經(jīng)病等。目前國內(nèi)有關遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的報道均表現(xiàn)為臂叢神經(jīng)損害、反復發(fā)作的周圍神經(jīng)病和吉蘭-巴雷綜合征樣表現(xiàn)。遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病首次發(fā)病多在10～30歲，男女發(fā)病機率相同[2]。有文獻報道遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病可晚至80歲患病[2]，但筆者認為可能是診斷延誤所致，而非真實發(fā)病年齡。該病多于數(shù)天至數(shù)周內(nèi)完全恢復，極少遺留較嚴重的后遺癥[2]。少數(shù)患者可有不典型表現(xiàn)，如非進展性單神經(jīng)病、復發(fā)性位置性感覺癥狀、慢性感覺性多神經(jīng)病、腓骨肌萎縮癥樣表現(xiàn)、喉和膈神經(jīng)受累、孤立性肌肉痙攣、腳尖行走等[3～8]。

顱神經(jīng)受累在遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病中很少受累[9]。遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)與損傷形式顯著相關，如尺神經(jīng)損傷常見于睡眠壓迫且癥狀輕微，而腓總神經(jīng)損傷常見于局部外傷。除此之外，遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)還與年齡及運動形式相關，如孤立性肌肉痙攣,腳尖行走僅見于兒童[8]，而臂叢神經(jīng)損害和吉蘭-巴雷綜合征樣表現(xiàn)常見于舞蹈、瑜伽及軍人高強度訓練后[5,6]。多篇報道遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病患者4%～47%可出現(xiàn)弓形足[2,3]，在該家系中多名患者出現(xiàn)弓形足，為診斷提供了線索。弓形足常見于腓骨肌萎縮癥，目前國內(nèi)各中心報道的腓骨肌萎縮癥各亞型的比率差別較大，但均以CMT1A、CMTX1、CMT2A最為常見[10,11]。

有研究表明弓形足在CMT1A、CMTX1、CMT2A各亞型間的占比分別為65.2%、62.5%和11.1%[11]。因CMTX1僅見于男孩，CMT2A僅見于10歲以下的兒童[11]，因此該家系先證者需考慮CMT1A和遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病，因兩者的臨床表現(xiàn)及查體有明顯區(qū)別，本家系臨床診斷為遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病。

遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的神經(jīng)電生理檢查具有特征性，對診斷具有提示意義。正如本文中先證者在入院時僅表現(xiàn)為右下肢腓淺神經(jīng)病變的特征，但其肌電圖卻診斷提示多發(fā)性感覺運動神經(jīng)對稱性脫髓鞘改變，即遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病患者的周圍神經(jīng)無論是否有臨床癥狀都可出現(xiàn)神經(jīng)電生理檢查的異常，且病變部位多位于周圍神經(jīng)表淺易卡壓處[12]。國內(nèi)報道遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的感覺神經(jīng)最易累及正中神經(jīng)，其次為尺神經(jīng)和腓腸神經(jīng)；而運動神經(jīng)最易累及腓總神經(jīng)，其次為尺神經(jīng)和正中神經(jīng)[12]，這與國外報道并不完全相同[2]。近期的一項針對30歲以下遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病患者的電生理研究表明年齡僅對腓總神經(jīng)的遠端運動潛伏期有輕微影響[13]，并提出了具有高度敏感性的診斷標準(>90%)：至少一側尺神經(jīng)肘管處運動神經(jīng)傳導速度降低；至少一側腓腸神經(jīng)遠端運動潛伏期延長；雙側正中神經(jīng)遠端運動潛伏期延長[13]。

遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的主要病理改變是局灶性增厚的髓鞘間隔正常髓鞘區(qū)域，沿神經(jīng)纖維縱軸形似“臘腸”，故又稱“臘腸樣神經(jīng)病”[2，3]。但因神經(jīng)活檢這項技術在國內(nèi)尚未普遍開展，隨著基因檢測價格的逐漸降低及應用范圍的不斷擴大，目前臨床上遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的確診主要依靠基因檢測。遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的致病基因為位于17p11.2的PMP22基因，PMP22基因編碼一種位于周圍神經(jīng)表面的髓鞘蛋白，因其分子重量為22 kDa而得名[14]。PMP 22蛋白占周圍神經(jīng)髓鞘蛋白的2%～5%，其由4個跨膜結構域、兩個胞外環(huán)和胞質(zhì)內(nèi)的N末端和C末端組成。PMP22蛋白的同源二聚體及PMP22蛋白與PMP0蛋白的異源二聚體在兩個雪旺細胞相鄰膜上的相互作用對周圍神經(jīng)的致密性和穩(wěn)定性至關重要[15]。此外，PMP22蛋白對雪旺細胞的增殖和凋亡也有重要的調(diào)節(jié)作用[15]。周圍神經(jīng)髓鞘蛋白22(PMP22)基因突變是遺傳性周圍神經(jīng)病最常見的原因，不同類型的PMP22突變可導致迥然不同的臨床表型[15]。染色體17p11.2-12上包含PMP22基因的1.5 mb DNA片段的重復突變可導致CMT1A，這是CMT最常見的臨床亞型，約占到CMT的50%～70%。而同一片段的大片段缺失導致遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病[15]。除此之外，PMP22的各種點突變也在多種遺傳性周圍神經(jīng)病中被發(fā)現(xiàn)，如遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病、CMT1E、嬰兒起病性髓鞘嚴重發(fā)育不良型周圍神經(jīng)病、先天性低髓鞘性周圍神經(jīng)病等[14,15]。

綜上所述，當臨床遇到年輕患者表現(xiàn)為反復發(fā)作性周圍神經(jīng)病時，若肌電圖提示廣泛性多發(fā)性周圍神經(jīng)脫髓鞘改變，應想到遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的可能，需認真詢問家族史，行PMP22基因檢測可明確診斷。

A～C：先證者(A)、先證者哥哥(B)、先證者父親(C)均有高弓足；D：先證者雙下肢細長;E：先證者入院時右下肢感覺障礙范圍(筆跡)

圖1 患者及其家系成員下肢表現(xiàn)

圖2 遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病一家系譜圖