咽喉反流、炎癥因子與慢性阻塞性肺疾病 急性加重的相關(guān)性研究

錢俊峰，金元虹，王洪源

（麗水市人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，浙江 麗水 323000）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD）是常見的一種呼吸系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率呈不斷上升趨勢[1-2]。COPD不僅存在肺組織炎癥反應(yīng)，同時還存在全身炎癥反應(yīng)，認為其發(fā)病中有多項炎癥因子和炎癥細胞參與[3-4]。咽喉反流（laryngopharyngeal reflux,LPR）是由于機體胃內(nèi)容物受到刺激返流到咽部，刺激損傷咽喉黏膜且導(dǎo)致相應(yīng)的癥狀。近年來，關(guān)于LPR研究主要集中于耳鼻咽喉科[5-6]，而尚無有關(guān)與COPD研究報道。因此，本文研究探討LPR和炎癥因子與COPD急性加重的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月—2018年7月麗水市人民醫(yī)院收治的387例COPD患者作為研究對象，其中急性加重患者185例（急性加重組）與穩(wěn)定期患者202例（穩(wěn)定組）；另選取同期于本院體檢的健康者67例作為對照組。急性加重組：男性123例，女性62例；年齡43～74歲，平均（59.83±4.52）歲；病程6～21年，平均（14.53±3.56）年；肺功能I～Ⅲ級。穩(wěn)定組：男性128例，女性74例；年齡41～75歲，平均（60.18±5.76）歲；病程8～20年，平均（14.98± 2.73）年；肺功能I～Ⅲ級。對照組：男性40例，女性27例；年齡45～72歲，平均（59.61±4.76）歲。納入標(biāo)準：參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[7]中相關(guān)診斷標(biāo)準。排除標(biāo)準：嚴重凝血功能障礙、肝腎功能、精神疾病及近期服用免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素。所有研究對象服從紐倫堡準則和赫爾辛基宣言，本研究通過本院倫理委員會批準，受試者知情同意。3組性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 肺功能檢測肺功能檢測采用德國耶格肺功能儀，記錄第1秒用力呼氣容積占與預(yù)計值百分比。

1.2.2 LPR所有研究進行13碳呼氣試驗檢測，應(yīng)用HCBT-01型呼氣試驗測試儀（深圳市中核海得威生物科技有限公司），分析患者反流癥狀指數(shù)和反流體征指數(shù)。①反流癥狀指數(shù)：該指數(shù)量表包括9個方面（反復(fù)咽部異物感、咽喉疼痛感、喜清嗓子、呼吸困難或不適、反酸、燒心、胃部不適、咽腔干燥或分泌物增多、吞咽困難或不適、慢性咳嗽及聲嘶或發(fā)聲疲勞），每項根據(jù)嚴重程度評分0～5分，其中以無癥狀為0分，最嚴重癥狀為5分，總分45分，評分越高癥狀越嚴重；②反流體征指數(shù)：該指數(shù)量表包括8個部分[喉內(nèi)黏稠分泌物（有2分，無0分）、喉內(nèi)肉芽腫（有2分，無0分）、后連合黏膜肥厚（阻塞4分，重度 3分，中度2分，輕度1分，無0分）、喉水腫（阻塞4分，重度3分，中度2分，輕度1分，無0分）、聲帶水腫（增生改變4分，重度3分，中度2分，輕度1分，無0分）、黏膜充血（彌散性4分，局部于杓區(qū)2分，無0分）、喉室消失（完全4分，部分2分，無0分）及聲門下水腫（有2分，無0分）。

1.2.3 炎癥因子檢測所有研究對象入院后次日清晨空腹、安靜狀態(tài)下采集3 ml外周靜脈血，離心10 min，分離血清。離心條件：半徑5 cm、2 500 r/min，放于-20℃下保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白細胞介素2（Interleukin-2,IL-2）、白細胞介素6（Interleukin-6,IL-6）及白細胞介素8（Interleukin-8,IL-8）的含量，試劑盒均來自北京中杉金橋生物科技有限公司，操作嚴格依據(jù)試劑盒說明書標(biāo)準，儀器為日立7600型全自動生化分析儀。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察各組反流癥狀指數(shù)和反流體征指數(shù)變化、各組炎癥因子變化及COPD急性加重期LPR和炎癥因子與肺功能的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)標(biāo)準差（±s）表示，比較用方差分析，進一步兩兩比較用LSD-t檢驗；相關(guān)性分析用Pearson法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組反流癥狀和反流體征指數(shù)比較

3組反流癥狀和反流體征指數(shù)比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；急性加重組反流癥狀指數(shù)、反流體征指數(shù)評分高于穩(wěn)定組和對照組（P＜0.05），穩(wěn)定組反流癥狀、反流體征指數(shù)評分高于對照組（P＜0.05）。見表1。

2.2 3組炎癥因子水平比較

3組炎癥因子水平比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；急性加重組血清TNF-α、IL-6及IL-8水平高于穩(wěn)定組和對照組，而血清IL-2水平低于穩(wěn)定組和對照組（P＜0.05）。穩(wěn)定組和對照組炎癥因子水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 LPR與炎癥因子相關(guān)性分析

反流癥狀指數(shù)和反流體征指數(shù)與TNF-α、IL-6及IL-8呈正相關(guān)（P＜0.05），而與IL-2呈負相關(guān)（P＜0.05）。見表3。

表1 3組反流癥狀和反流體征指數(shù)比較（分，±s）

表1 3組反流癥狀和反流體征指數(shù)比較（分，±s）

組別 n 反流癥狀指數(shù) 反流體征指數(shù)急性加重組 185 25.31±6.52 20.38±4.25穩(wěn)定組 202 7.83±1.24 6.91±1.02對照組 67 2.81±0.79 2.34±0.54 F值 39.811 32.425 P值 0.000 0.000

表2 3組炎癥因子水平比較（μg/L，±s）

表2 3組炎癥因子水平比較（μg/L，±s）

組別 n TNF-α IL-2 IL-6 IL-8急性加重組 185 1.57±0.29 3.19±0.76 0.36±0.04 0.49±0.12穩(wěn)定組 202 1.13±0.38 5.32±1.42 0.23±0.07 0.25±0.08對照組 67 1.05±0.36 5.71±1.97 0.22±0.05 0.24±0.06 F值 5.271 7.264 3.790 4.682 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

表3 炎癥因子與LPR的相關(guān)性分析

3 討論

COPD發(fā)病機制與炎癥細胞激活、浸潤且釋放炎癥因子相關(guān)，認為多種炎癥因子參與其發(fā)生、發(fā)展。其中，TNF-α、IL-2、IL-6及IL-8等為其相關(guān)炎癥因子[8-9]。TNF-α是氣道炎癥反應(yīng)的一種重要介質(zhì)，主要由T淋巴細胞和單核巨噬細胞產(chǎn)生，可激活I(lǐng)L-8釋放及中性粒細胞的致炎作用。COPD中TNF-α可使內(nèi)皮細胞表達黏附分子，黏附白細胞在炎癥部位聚集[10-11]。IL-2主要由CD4+T淋巴細胞產(chǎn)生，其能增強自然殺傷細胞和T細胞活性，且可增強自然殺傷細胞的細胞毒性作用，促進淋巴因子激活的殺傷細胞生成；可促使干擾素形成，進一步對機體免疫起調(diào)節(jié)作用，在抗腫瘤及抗感染中具有重要作用。臨床研究報道顯示，COPD急性加重期患者血清IL-2水平較穩(wěn)定期及健康人降低[12]。IL-6主要由淋巴細胞和單核巨噬細胞合成分泌，直接參與炎癥損傷及炎癥反應(yīng)，從而誘導(dǎo)中性粒細胞浸潤氣道，同時促進肝臟分泌急性時相蛋白[13]。在急性加重期COPD中氧化物質(zhì)生成增加可引起血清IL-6水平升高，炎癥反應(yīng)加重[14]。IL-8是一種白細胞趨化因子，可吸引中性粒細胞，并且與中性粒細胞表面受體結(jié)合，從而引起其變形和趨化，細胞內(nèi)游離鈣離子濃度一過性上升，進一步誘導(dǎo)氣道上皮細胞分泌IL-8，最終導(dǎo)致IL-8增多，形成一種“炎癥循環(huán)”，導(dǎo)致氣流阻塞[15]。本文研究說明，COPD急性加重期存在過度炎癥反應(yīng)，促炎因子與抗炎因子處于失衡狀態(tài)。

LPR主要是胃內(nèi)容物異常反流至食管上括約肌以上的咽喉部而造成的一系列癥狀和體征的總稱。認為LPR與多種咽喉部慢性炎癥相關(guān)（包括喉癌、聲帶白斑、聲門下狹窄及聲帶突肉芽腫）。臨床主要表現(xiàn)為慢性咳嗽、咽喉異物感、吞咽不暢、發(fā)音障礙及咽喉痛等，臨床體征主要有咽部黏膜增厚、充血，杓間區(qū)黏膜肥厚、增生，咽后壁淋巴濾泡增生以及聲帶彌漫性充血水腫，甚者可出現(xiàn)潰瘍性或結(jié)節(jié)性病變、肉芽腫、聲門下狹窄及喉室消失等[16-17]。近年來，關(guān)于LPR研究廣泛應(yīng)用于耳鼻咽喉科，但目前尚無有關(guān)COPD疾病方面研究。本文通過初步研究表明，急性加重組反流癥狀指數(shù)和反流體征指數(shù)評分高于穩(wěn)定組和對照組，提示COPD急性加重期患者反流癥狀和體征加重。

綜上所述，LDR和炎癥因子與COPD急性加重期相關(guān)性較高，且LPR與TNF-α、IL-6及IL-8呈正相關(guān)，而與IL-2呈負相關(guān)，其具有重要臨床研究意義，值得臨床借鑒。