蓄冷箱在疫苗冷鏈中的研究進(jìn)展

(上海理工大學(xué)生物系統(tǒng)熱科學(xué)研究所 上海 200093)

疫苗作為一種溫度敏感性藥品，在運(yùn)輸和貯存過程中，大部分應(yīng)處于2～8 ℃的恒溫環(huán)境，少量疫苗貯存于-20～8 ℃[1]。冷藏溫度較高時(shí)會(huì)影響疫苗的免疫原性，發(fā)揮不了原有的效果；而冷藏溫度較低時(shí)影響其穩(wěn)定性甚至安全性，易引起注射的副反應(yīng)。為保證疫苗從生產(chǎn)者到使用者之間安全有效運(yùn)輸，通常采用冷鏈運(yùn)輸方式來(lái)保證運(yùn)輸溫度。疫苗作為一種特殊藥品，運(yùn)輸又與藥品冷鏈區(qū)分開來(lái)，且疫苗冷鏈要求比醫(yī)藥冷鏈更高[2]，在疫苗冷鏈運(yùn)輸中，由于環(huán)境的多樣性，需要借助多種冷鏈設(shè)備：冷藏車、蓄冷箱、冷藏包、冰盒等。

不同冷鏈設(shè)備采取的制冷方式有兩種：一種為主動(dòng)制冷，如冷藏車或冷藏箱，這些設(shè)備本身帶有可以使溫度降低的制冷設(shè)備；另一種為被動(dòng)制冷，如蓄冷箱、冷藏包、冰盒等，采用蓄冷方式使產(chǎn)品溫度在一段時(shí)間內(nèi)保持低溫。冷藏車?yán)冒l(fā)動(dòng)機(jī)制冷、能耗高，采用同一溫度運(yùn)輸苗，配載率較低，且中途多次開門帶來(lái)冷量損失，造成能源浪費(fèi)。而蓄冷箱利用夜間“低谷”電力蓄冷，成本低、自重輕、無(wú)噪音，可實(shí)現(xiàn)不同疫苗同車混裝，符合疫苗“小批量、多批次”的要求。蓄冷箱主體結(jié)構(gòu)一般包括：保溫箱體、蓄冷劑和溫度記錄儀。作為短途運(yùn)送和貯存疫苗的工具，蓄冷箱具有經(jīng)濟(jì)、高效、靈活、環(huán)保、安全的優(yōu)點(diǎn)，已成為目前使用最為普遍的冷鏈運(yùn)輸設(shè)備[3-4]。

蓄冷箱屬于被動(dòng)制冷，存在蓄冷時(shí)間較短，箱內(nèi)溫度分布不均勻，在冷鏈運(yùn)輸前期易出現(xiàn)“過冷”的局限性，從而造成部分疫苗產(chǎn)品變性，無(wú)法使用。對(duì)于疫苗冷鏈安全運(yùn)輸問題， T. Wirkas等[5]發(fā)現(xiàn)在連續(xù)運(yùn)輸過程中，緊貼蓄冷劑的疫苗存在“凍結(jié)”現(xiàn)象。C. Monton等[6]通過連續(xù)實(shí)時(shí)冷鏈監(jiān)測(cè)證明未調(diào)理的冰袋對(duì)冷鏈系統(tǒng)有負(fù)面作用，冷鏈擊穿時(shí)間與溫度具有相關(guān)性。對(duì)于目前疫苗冷鏈運(yùn)輸行業(yè)，疫苗產(chǎn)品損耗量有14%來(lái)自物流環(huán)節(jié)，給疫苗行業(yè)造成不容忽視的損失[8]。世界衛(wèi)生組織(WHO)及適宜衛(wèi)生科技組織(PATH)均給予疫苗接種及冷鏈運(yùn)輸相當(dāng)?shù)闹匾昜7]。近年來(lái)，隨著我國(guó)免疫體系不斷完善，疫苗種類逐漸增多，在冷鏈運(yùn)輸過程中保證疫苗的運(yùn)輸溫度將成為一個(gè)重要挑戰(zhàn)[9-11]。因此，了解蓄冷箱在疫苗冷鏈中的研究進(jìn)展，優(yōu)化蓄冷箱保溫性能及整體設(shè)計(jì)具有重要意義。

1 保溫箱體設(shè)計(jì)

保溫箱體的設(shè)計(jì)是疫苗蓄冷箱設(shè)計(jì)的重要部分。保溫箱體的性能受多種因素的影響和制約，主要包括保溫材料物理化學(xué)性質(zhì)、箱體幾何形狀、箱體熱阻等。

1.1 保溫材料

保溫材料一般是指導(dǎo)熱系數(shù)≤0.12 W/(m·K)的材料[11],主要作用是降低導(dǎo)熱系數(shù)和傳熱系數(shù)。20世紀(jì)90年代，美國(guó)國(guó)家航空航天局(NASA)為解決航天飛行器傳熱控制問題，研發(fā)了具有隔熱反射功能的太空絕熱反射瓷層，這種技術(shù)隨后由航天領(lǐng)域推廣到其他領(lǐng)域中。周新法[13]詳細(xì)介紹了幾種廣泛應(yīng)用于箱體的保冷材料，對(duì)比了其優(yōu)缺點(diǎn)，并對(duì)選用原則進(jìn)行了說(shuō)明。R. Froese等[14]對(duì)用于活魚運(yùn)輸?shù)木郾揭蚁┡菽芰舷溥M(jìn)行了研究，結(jié)果表明，設(shè)計(jì)良好的EPS泡沫箱可以有效降低熱量損失。此外，真空保溫板導(dǎo)熱系數(shù)低、保溫性能優(yōu)良，但由于真空保溫板的工藝與造價(jià)相對(duì)較高，目前并未大量推廣[15-16]。

目前常用的保溫材料有聚苯乙烯(EPS/XPS)、硬質(zhì)聚氨酯(PU)及某些可以隔絕或降低輻射的材料，如鋁箔。選擇保溫材料時(shí)應(yīng)綜合考慮保溫材料的導(dǎo)熱系數(shù)、密度、吸水性、強(qiáng)度、耐腐蝕性、價(jià)格等因素，常見的保溫材料及導(dǎo)熱系數(shù)對(duì)比如表1所示。選用保溫材料時(shí)，應(yīng)首先考慮降低導(dǎo)熱系數(shù)，減少蓄冷箱內(nèi)與外界的熱量傳遞。在箱體壁兩端，熱量以傳導(dǎo)的方式在箱體壁傳遞；蓄冷箱與周圍環(huán)境間的熱量傳遞屬于自然對(duì)流，而在運(yùn)輸過程中震動(dòng)所產(chǎn)生的氣體流動(dòng)屬于強(qiáng)制對(duì)流；任何溫度不高于絕對(duì)零度的物體，都會(huì)產(chǎn)生熱輻射，因此箱體本身與周圍環(huán)境將產(chǎn)生熱輻射。S. Devrani等[17]通過研究得出當(dāng)前疫苗盒3種傳熱方式對(duì)總熱量的貢獻(xiàn)，其中熱傳導(dǎo)占51.43%，比例最大，故選用導(dǎo)熱系數(shù)較小、熱阻較大的保溫材料。

表1常見保溫材料的導(dǎo)熱系數(shù)
Tab.1Thermalconductivityofcommonthermalinsulationmaterials

保溫材料導(dǎo)熱系數(shù)/ (W/(m·K))空氣0.026瓦楞紙板0.061模塑聚苯乙烯(EPS)0.046擠塑聚苯乙烯(XPS)<0.040聚乙烯(PE)0.037聚氨酯(PU)0.031聚丙烯(PP)0.15～0.18酚醛泡沫0.022～0.030真空保溫板(VIP)≤0.01充氣保溫板(GFP)內(nèi)部填充不同氣體

1.2 箱體熱阻計(jì)算

為了設(shè)計(jì)更高效的絕緣包裝，需要能夠綜合影響熱阻的所有因素且較簡(jiǎn)單的計(jì)算模型。優(yōu)良計(jì)算模型可以減少繁瑣的實(shí)驗(yàn)工作，幫助設(shè)計(jì)者更高效的開展設(shè)計(jì)。對(duì)于不同的運(yùn)輸要求，箱體設(shè)計(jì)不同，熱阻計(jì)算方式略有不同。1984年L. J. Stavish[18]引入總熱阻Rsystem的概念，認(rèn)為總熱阻包括包裝材料熱阻Ri、包裝內(nèi)空氣熱阻Rmaterial及包裝外氣體熱阻Ro。單一箱體壁只包含一種材料，熱阻的計(jì)算較為簡(jiǎn)單，為獲得更大的熱阻，很多箱體 采用“三明治”結(jié)構(gòu)形式，即多層不同的絕緣材料組合。王教方等[19]從單一材料的導(dǎo)熱系數(shù)計(jì)算公式得出帶附著層的復(fù)合材料導(dǎo)熱系數(shù)的計(jì)算公式。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：復(fù)合結(jié)構(gòu)導(dǎo)熱系數(shù)小，具有較好的隔熱效果,內(nèi)部溫度受外界影響較小[20]。多層復(fù)合結(jié)構(gòu)的箱體已普遍應(yīng)用于冷鏈物流運(yùn)輸中。由于空氣導(dǎo)熱系數(shù)較小(見表1)，絕緣材料之間夾帶空氣可以獲得更高的熱阻。

圖1 多層壁結(jié)構(gòu)圖[21]Fig.1 Diagram of multilayered wall structure

研究表明，當(dāng)空氣層厚度<<13 mm時(shí)，Gr<2 000，無(wú)論空氣層周圍溫度如何，熱量都主要通過熱傳導(dǎo)進(jìn)行傳遞[21]，絕緣材料之間空氣層很薄(< 10 mm)，故在箱體壁內(nèi)輻射與對(duì)流可忽略不計(jì)。復(fù)合箱體壁簡(jiǎn)化模型如圖1所示，熱阻RW計(jì)算如式(1)所示[22]：

(1)

式中：λi為第i層的導(dǎo)熱系數(shù)，W/(m·K)；thi為i層的厚度，m；hi為i層總的對(duì)流和輻射表面?zhèn)鳠嵯禂?shù)，W/ (m2·K)。

隨著保溫技術(shù)的發(fā)展，箱體結(jié)構(gòu)朝著復(fù)合、多元的方向發(fā)展。一種傳熱模型很難應(yīng)用于所有箱體設(shè)計(jì)中，Ge Changfeng等[23]使用有限元模擬軟件，提出一種等效的熱傳導(dǎo)系數(shù)，并計(jì)算了絕緣包裝容器內(nèi)空氣的熱量傳遞。利用計(jì)算機(jī)仿真技術(shù)，較直觀的反映熱傳遞過程也是未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)之一[24-25]。

2 相變材料

物質(zhì)從固相轉(zhuǎn)變?yōu)橐合鄷r(shí)，需要吸收大量熱量(釋放冷量)，這種在相變時(shí)能將冷量?jī)?chǔ)存，在需要時(shí)又能將冷量釋放的材料稱為相變材料[26]。相變材料(phase change material，PCM)的使用可以有效延長(zhǎng)疫苗冷鏈運(yùn)輸時(shí)間。1987年G. A. Lane等[27]系統(tǒng)的闡述了PCM的儲(chǔ)能機(jī)理及應(yīng)用于蓄冰空調(diào)的相變物質(zhì)的物性等要求。應(yīng)鐵進(jìn)等[28]將楊梅預(yù)冷后放入加冰的聚苯乙烯內(nèi),證明楊梅加冰包裝保鮮時(shí)間超過50 h。此外，為防止相變材料泄漏污染疫苗，通常把蓄冷材料封裝在高密度塑料盒中制成冰盒，來(lái)保證疫苗產(chǎn)品維持在所需溫度范圍內(nèi)，冰盒內(nèi)蓄冷材料可反復(fù)多次使用，相變材料按照組成不同可以分為有機(jī)類、無(wú)機(jī)類和復(fù)合相變材料，如表2所示，根據(jù)使用需求不同選擇不同的相變材料。

2.1 相變材料的選擇

選擇相變材料時(shí)應(yīng)遵循以下要求：合適的相變溫度、較高的相變潛熱、較大的導(dǎo)熱系數(shù)、過冷度小、密度大、化學(xué)性能穩(wěn)定、經(jīng)濟(jì)無(wú)污染[29]。在實(shí)際選擇時(shí)，同時(shí)滿足以上所有要求較為困難。為滿足基本的冷鏈運(yùn)輸要求，應(yīng)首先考慮相變材料的相變溫度及相變潛熱性能。相變材料按相變溫度分為高溫、中溫和低溫蓄能材料：0 ℃以下為低溫蓄能材料，如大多數(shù)有機(jī)物；0～120 ℃為中溫蓄能材料，如大部分的無(wú)機(jī)水合鹽和一些有機(jī)物；120 ℃以上為高溫蓄能材料，多為利用化學(xué)反應(yīng)蓄能的材料，以及許多堿、鹽、混合鹽等無(wú)機(jī)物。常用的相變材料及特點(diǎn)如表3所示，疫苗冷鏈運(yùn)輸所用相變材料屬于中低溫?zé)o機(jī)或有機(jī)相變材料，目前市場(chǎng)上疫苗蓄冷箱內(nèi)常用固體凝膠蓄冷劑，以高吸水性樹脂類的高分子聚合物為主，與水及助劑制成凝膠，外包裝PE類材料不易泄漏[30]，凝膠蓄冷劑的優(yōu)點(diǎn)[31]：1) 可制成不同形狀、富有彈性、強(qiáng)度大；2) 蓄冷量大、傳熱緩慢、保冷時(shí)間長(zhǎng)；3) 解凍后可保持原狀，可反復(fù)使用；4) 無(wú)臭、無(wú)味、無(wú)毒。

12月13日，北汽藍(lán)谷（600733）發(fā)布公告稱，董事會(huì)同意北京高端智能生態(tài)工廠建設(shè)項(xiàng)目的立項(xiàng)申請(qǐng)，項(xiàng)目擬選址地塊位于北京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)，規(guī)劃總產(chǎn)能12萬(wàn)輛。其中一期規(guī)劃5萬(wàn)輛產(chǎn)能，預(yù)計(jì)總投資額25億元；項(xiàng)目二期根據(jù)一期建設(shè)和使用情況，另行適時(shí)啟動(dòng)。

表2 相變材料分類Tab.2 Classification of PCM

表3 常見相變材料Tab.3 Common PCM

近幾年，各學(xué)者不斷推進(jìn)對(duì)相變蓄冷劑的研究，蓄冷材料不斷朝著新方向發(fā)展。包括在蓄冷材料內(nèi)添加導(dǎo)熱系數(shù)大、過冷度小的新型納米顆粒、金屬顆粒等[32-34]，起到增稠劑、成核劑和導(dǎo)熱強(qiáng)化劑的作用，解決了相變材料相分離、過冷及導(dǎo)熱系數(shù)過小的問題；復(fù)合相變蓄冷劑也得到較大發(fā)展，通過有機(jī)-無(wú)機(jī)復(fù)合克服單一的無(wú)機(jī)物或有機(jī)物的缺點(diǎn)，改善蓄冷效果[35-36]。此外，為使有機(jī)相變材料的泄漏得到解決，出現(xiàn)了封裝新技術(shù)即微膠囊技術(shù)。通過分散方法把有機(jī)相變材料分散成直徑為微米級(jí)的小顆粒，再用聚合物薄膜包封，制得的相變材料具有比面積大、儲(chǔ)熱效率高的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)解決了相變材料本身泄漏、腐蝕、相分離等問題[37-40]。

2.2 相變蓄冷劑的應(yīng)用

蓄冷劑的使用量和擺放方式直接影響疫苗蓄冷箱內(nèi)的溫度分布、有效保冷時(shí)間長(zhǎng)短及箱體容積的有效利用。對(duì)此進(jìn)行研究，不僅有利于提高疫苗的品質(zhì)、箱體利用率，更重要的是對(duì)減少蓄冷劑使用量，對(duì)降低貯運(yùn)成本具有重要意義[31]。在蓄冷箱包裝過程中，應(yīng)根據(jù)疫苗冷鏈運(yùn)輸時(shí)間長(zhǎng)短和氣溫的高低調(diào)整蓄冷劑的使用量。即蓄冷劑釋冷至完全融化所用的時(shí)間為冷鏈運(yùn)輸時(shí)長(zhǎng)，蓄冷箱內(nèi)蓄冷劑用量的計(jì)算如式(2)所示[41]：

(2)

式中：W為所需蓄冷劑的質(zhì)量，kg；To,∞為儲(chǔ)藏環(huán)境溫度，K；Ti為蓄冷箱內(nèi)部溫度(視為與蓄冷劑相變溫度相等)，K；t為產(chǎn)品儲(chǔ)藏時(shí)間，s；L為蓄冷劑相變潛熱，J/kg；Rs為保溫包裝系統(tǒng)熱阻，(m2·K)/W。

在包裝過程中，將凍結(jié)好的適量蓄冷劑整齊的放入蓄冷箱內(nèi)，中部擺放疫苗。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,同一水平面上的3個(gè)測(cè)點(diǎn)處溫度相同，而同一垂直面上的3個(gè)測(cè)點(diǎn)處溫度則存在差異[42]。當(dāng)疫苗貼近蓄冷劑時(shí)易發(fā)生凍結(jié)，在蓄冷箱內(nèi)設(shè)有熔點(diǎn)在5～10 ℃的暖冰模塊，可省去冰袋回溫步驟，有效防止產(chǎn)品溫度低于2 ℃[43]。因此，良好的蓄冷劑擺放方式可以有效提高疫苗冷鏈運(yùn)輸質(zhì)量。

圖2 蓄冷劑不同擺放方式[44]Fig.2 Different ways of storage of coolant

蓄冷劑在箱體中的不同擺放方式如圖2所示[44]，其中側(cè)擺方式(圖2(a))平均有效保冷時(shí)間最長(zhǎng)，貨物易擺放程度最高；頂角方式(圖2(c))同一水平、豎直平面溫差最小。目前擺放蓄冷劑普遍采用側(cè)擺方式及頂?shù)追绞?，為防止疫苗產(chǎn)品被凍結(jié)，延長(zhǎng)蓄冷時(shí)間，市場(chǎng)上部分蓄冷箱設(shè)計(jì)雙層冰盒結(jié)構(gòu)[45-46]，如圖3所示。內(nèi)層冰盒溫度約為5～10 ℃，外層冰盒溫度在0 ℃以上，即外層采用普通蓄冷劑，內(nèi)層采用高于冰點(diǎn)溫度的蓄冷劑組合包裝，省去了原來(lái)蓄冷劑放入蓄冷箱前的“釋冷”步驟，節(jié)約時(shí)間，且可以避免疫苗的“過冷”問題。但該種包裝方式也存在很多問題：一是兩種蓄冷劑組合，使包裝步驟更加繁瑣，同時(shí)增加了整體的包裝重量與體積，運(yùn)輸成本提高；二是制作高于0 ℃的蓄冷劑成本較高，且儲(chǔ)能能力低下。所以降低蓄冷劑質(zhì)量，提高蓄冷能力，尋找更合適的高儲(chǔ)能相變材料是目前亟待解決的問題。

圖3 蓄冷劑組合擺放示意圖Fig.3 Schematic diagram of the combination of storage coolant

3 溫度監(jiān)控技術(shù)

根據(jù)新版《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》的相關(guān)規(guī)定，疫苗冷鏈運(yùn)輸過程要嚴(yán)格控制溫度范圍。完整的疫苗冷鏈流程主要由4個(gè)環(huán)節(jié)構(gòu)成：生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存、使用。疫苗由專門的疫苗企業(yè)生產(chǎn)后運(yùn)送至各省市級(jí)冷庫(kù)，然后使用冷藏車加蓄冷箱的方式運(yùn)送至各級(jí)疫苗接種中心。無(wú)論是在冷庫(kù)內(nèi)還是疫苗的冷鏈運(yùn)輸過程中，實(shí)時(shí)監(jiān)控疫苗的溫度都十分重要。

冷鏈溫度監(jiān)控設(shè)備主要有時(shí)間-溫度指示器與溫度記錄儀[47]。時(shí)間-溫度指示器(time-temperature indicator，TTI)是基于物理、化學(xué)原理的一種監(jiān)測(cè)冷鏈溫度的有效方式。利用時(shí)間溫度積累效應(yīng)，指示產(chǎn)品的溫度變化歷程及剩余貨架信息[48]。TTI具有簡(jiǎn)便有效、體積小巧、價(jià)格較適中等特點(diǎn)，但無(wú)法詳盡記錄產(chǎn)品的溫度數(shù)據(jù)。其在國(guó)內(nèi)的制備水平較低，發(fā)展受到一定的制約。電子溫度記錄儀近幾年得到了較大發(fā)展，如便攜式溫度記錄儀、無(wú)線臺(tái)式溫度記錄儀、射頻識(shí)別RFID標(biāo)簽等。為提高冷鏈運(yùn)輸質(zhì)量，保證疫苗產(chǎn)品的安全性，在冷鏈運(yùn)輸過程中實(shí)時(shí)監(jiān)控蓄冷箱內(nèi)溫度具有重要意義。

4 結(jié)論與展望

本文詳細(xì)分析了疫苗蓄冷箱設(shè)計(jì)、保溫包裝的關(guān)鍵技術(shù)及蓄冷箱在冷鏈運(yùn)輸中的研究進(jìn)展。主要包括保溫材料的分類及選用原則、箱體熱阻計(jì)算、典型相變材料的優(yōu)缺點(diǎn)及其適用場(chǎng)所，歸納了適用于疫苗冷鏈的相變材料，并總結(jié)了目前疫苗冷鏈中不可或缺的冷鏈溫度監(jiān)控技術(shù)。隨著我國(guó)綜合國(guó)力的提升，冷鏈進(jìn)入快速發(fā)展時(shí)期，疫苗冷鏈安全直接影響生命健康。根據(jù)2016年修訂的《疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例》及新版《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》，對(duì)于疫苗冷鏈的流通將進(jìn)行進(jìn)一步規(guī)范管理。因此，改善疫苗蓄冷箱的保冷性能，延長(zhǎng)疫苗冷鏈運(yùn)輸時(shí)間具有重要意義。針對(duì)疫苗蓄冷箱的研究結(jié)論如下：

1) 對(duì)于蓄冷箱箱體熱阻方面的計(jì)算工作已較為完善，包括綜合考慮復(fù)合材料、空氣膜熱阻及有無(wú)鋁箔的綜合計(jì)算模型，為后續(xù)研究提供了很好的基礎(chǔ)。

2) 通過改進(jìn)疫苗蓄冷箱的整體包裝技術(shù)、相變蓄冷劑的擺放方式，對(duì)于延長(zhǎng)冷鏈運(yùn)輸時(shí)間、解決溫度不均勻問題有廣闊的應(yīng)用空間。

3) 開發(fā)蓄冷能力高、釋冷緩慢，且適合不同疫苗運(yùn)輸溫度的相變材料具有重要意義。

4) 運(yùn)用計(jì)算機(jī)仿真技術(shù)，降低實(shí)驗(yàn)成本，集中探求蓄冷箱內(nèi)溫度均勻性及延長(zhǎng)運(yùn)輸時(shí)間是將來(lái)的研究方向。