五例X-連鎖腎上腺腦白質營養(yǎng)不良的臨床分析

王天紅 張艷利 谷有全 陳軍 周喆 陳江君 王強

作者單位：73000 蘭州大學第一醫(yī)院：神經內科(王天紅、谷有全、陳軍、周喆、陳江君、王強)；放射科(張艷利)

X-連鎖型腎上腺腦白質營養(yǎng)不良癥(X-linked adrenoleukodystrophy， X-ALD)是β氧化的一種過氧化物酶體病。X-ALD中，由于ABCDl基因突變導致其編碼的ALD蛋白(ALDP)功能異常，導致極長鏈脂肪酸(very long chain fatty acid， VLCFA)在組織及體液中異常蓄積，引起腦白質脫髓鞘、脊髓退行性變和腎上腺皮質功能減退[1]。本病臨床罕見，預后差，存活時間短，死亡率高。本文回顧性總結5例兒童ALD患者的臨床資料并復習相關文獻，以提高對本病的認識。

1 對象和方法

1.1觀察對象

以2009—2017年蘭州大學第一醫(yī)院收治確診的5例X-ALD為研究對象ALD診斷依據(jù)[2]：(1)臨床診斷：①男孩注意力障礙，進行性行為異常和聽力視力喪失，動作不協(xié)調或其他神經系統(tǒng)紊亂。②青中年男性進行性步態(tài)障礙，括約肌控制異常，性功能障礙，伴有或不伴有腎上腺皮質功能不全或認知或行為缺陷。③原發(fā)性腎上腺皮質功能不全，有或沒有其他神經系統(tǒng)異常的證據(jù)。④中老年女性進行性癱瘓，括約肌控制異常和感覺障礙，有陽性ALD家族史。(2)影像學診斷：85%的患者頭顱MRI胼胝體壓部白質脫髓鞘病變擴散到相鄰的頂-枕葉白質區(qū)域，少數(shù)內囊或腦橋的錐體束脫髓鞘病變向半卵圓中心擴散。 (3)實驗室檢查：血漿VLCFAs水：C26：0水平、C24：0/C22：0比值、C26：0/C22：0比值異常升高。腎上腺皮質功能減退。(4)分子遺傳學診斷：用基因測序分析ABCDl突變。本組病例診斷符合(1)+(2)+(3)或(1)+(2)+(3)+(4)。

1.2方法收集患者的臨床資料，包括臨床表現(xiàn)(首發(fā)癥狀、陽性體征)、實驗室檢查〔血VLCFA測定、皮質醇及促腎上腺皮質激素(ACTH)刺激試驗〕、頭顱磁共振成像(MRI)、 ABCDl基因突變分析結果，以及隨訪情況。

2 結果

5例患者均為男性，發(fā)病年齡3歲、5歲、6歲、13歲、14歲，其中兒童腦型(childhood cerebral ALD，CCALD)(<10歲)3例，青春期腦型(adolescent cerebral ALD，AdolCALD)(10～21歲)2例；5例患者均緩慢起病。所有患者父母親均非近親結婚，母孕期健康，足月產4例，早產1例。

2.1臨床資料首發(fā)癥狀：聽力障礙、視力障礙、雙下肢無力并步態(tài)不穩(wěn)、發(fā)育遲緩及抽搐發(fā)作各1例。病程中所有患者均有不同程度的智力和肢體活動障礙。智力障礙表現(xiàn)為反應遲鈍、注意力不集中、記憶力減退、學習能力下降，1例有幼稚行為。肢體活動障礙表現(xiàn)為行動笨拙，持物不穩(wěn)，爬樓困難，行走易跌跤，2例肢體肌力有不同程度下降，3例有共濟失調，2例雙下肢肌張力增高，四肢腱反射活躍或亢進，3例Babinski征陽性。各病例的臨床資料見表1。

2.2實驗室及影像學檢查結果各病例的實驗室檢查、基因檢測及影像學檢查結果見表2，病例1的頭顱MRI表現(xiàn)見圖1。

3例患者行VLCFA測定，血漿二十六酸(C26：0)水平、二十四酸(C24：0)與二十二酸(C22：0)的比值(C24：0/C22：0)、C26：0與C22：0的比值(C26：0/C22：0)均有不同程度增高。5例查腎上腺皮質功能，其中3 例腎上腺皮質功能低下，表現(xiàn)為皮質醇水平降低，ACTH水平升高，24小時尿游離皮質醇(UFC)水平降低。

5例行頭顱MRI檢查，結果顯示雙側側腦室三角區(qū)、頂、枕、顳葉白質對稱性蝶翼狀病灶，呈T1低信號，T2高信號，胼胝體壓部受累使左右兩側的病變區(qū)相連，病變由下向上和向前發(fā)展，累及頂葉和顳葉，向下可累及腦干皮質脊髓束；2例增強掃描表現(xiàn)為病灶周邊環(huán)狀強化(圖A-E)?；颊?行氫質子磁共振波譜分析(MRS)提示異常，N-乙酰天門冬氨酸(NAA)和磷酸肌酸(Cr)含量降低，膽堿復合物(Cho)升高，NAA/Cr比值明顯減低，Cho/Cr比值升高(圖1F)。

表1 5例X-ALD患者的臨床資料

表2 5例X-ALD患者的實驗室檢查及MRI結果

注：a括號中為正常參考值范圍：皮質醇(8 Am)、ACTH(8 Am)、24 h UFC正常參考值范圍分別為138～691 nmol/L、10～46 ng/L、 30～276 nmol/24 h；b：標準劑量ACTH興奮試驗反應低平

3例行基因檢測：患者1 c.1780+2T>G剪切突變(7號外顯子編碼區(qū)第1780+2號的核苷酸由胸腺嘧啶變異為鳥嘌呤，導致氨基酸改變splicing 剪切突變)。患者2 871G>A(p.Glu291Lys) 錯義突變(1號外顯子上871號核苷酸由鳥嘌呤變異為腺嘌呤，使編碼的291位氨基酸由谷氨酸變異為賴氨酸)；患者3 1849C>T(p.Arg617Cys)錯義突變(8號外顯子上第1849號核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶，使編碼的精氨酸變異為半胱氨酸)。

圖1 患者1頭顱MRI結果示 雙側側腦室三角區(qū)及胼胝體壓部對稱、蝶翼狀T1低信號(A)，T2病灶呈高信號(B)， Flair像呈高信號(C)，DWI病灶周邊稍高信號(D)，T1增強掃描病灶周圍花邊樣強化(E)；MRS提示NAA和Cr含量降低，Cho升高；NAA/Cr比值明顯減低，Cho/Cr比值升高(F)

2.3治療和預后患者1于2017年4月 就診，患者2于2015年7月就診，患者3于2014年3月就診，患者4于2012年8月就診，隨訪截至2018年6月?；颊? 于2009年9就診，于2012年11月死亡，死于呼吸衰竭。

本組病例中患者1、4、5出現(xiàn)腎上腺功能功能減退，其皮質醇(8Am)值下降，ACTH(8Am)值升高，給予氫化可的松替代治療，具體：每日口服替代劑量為正常每日皮質醇分泌量的1.5～2.0倍〔10～24 mg/(m2·d)〕，分3次口服，每8 h 1次?；颊?和4出院后隨訪1年和6年，聽力下降、發(fā)育遲緩和智力低下仍在加重。患者5給予左乙拉西坦片250 mg 2次/d口服抗癲癇治療，出院后1年內抽搐癥狀有所好轉，2年后癲癇發(fā)作、智力減退及肢體痙攣癱瘓加重，出院后第3年(發(fā)病后6年)死亡。患者2、3 間斷口服 茴拉西坦片 0.2 2次/d、甲鈷胺片 500 μg 2次/d，出院后隨訪3年和4年，視力下降和肢體活動仍在加重，出現(xiàn)四肢痙攣性癱瘓。

3 討論

ALD是一種先天性代謝性疾病，呈X連鎖隱性遺傳，由位于Xq28 的ABCD1基因突變引起，患者性別比例差異明顯，95%為男性，5%為女性雜合子，總體發(fā)病率1/168 000[3]。當ABCD1基因突變時，其表達的ALDP功能異常，導致飽和的VLCFA不能被轉運至溶酶體內氧化降解，進而影響細胞膜的結構穩(wěn)定性和功能，引起神經細胞氧化磷酸化信號通路下調，氧化應激反應和蛋白質的氧化損傷，導致星形膠質細胞和少突膠質細胞死亡出現(xiàn)漸進性炎性脫髓鞘病變[4-5]。細胞和血漿過量的VLCFA使腎上腺皮質細胞內ACTHC刺激皮質醇的釋放能力下降，出現(xiàn)腎上腺皮質功能不足[6]。除了ABCD1基因突變之外，其他觸發(fā)因素如外傷、遺傳、表觀遺傳和/或環(huán)境因素也可能與發(fā)病有關[7]。

ALD的腦白質脫髓鞘、脊髓退行性變和腎上腺皮質功能減退是基本的三組臨床表現(xiàn)，腦白質脫髓鞘出現(xiàn)認知減退、行為異常、視力障礙和聽力障礙以及癲癇發(fā)作。脊髓退行性變出現(xiàn)脊髓功能障礙，痙攣性下肢癱瘓，括約肌功能及性功能障礙。腎上腺皮質功能減退表現(xiàn)為疲乏、非特異性腸道癥狀、嘔吐、皮膚色素沉著。根據(jù)ALD的發(fā)病年齡和臨床表現(xiàn)可分為7型：兒童腦型(CCALD)、青少年腦型(AdolCALD )、成人腦型(ACALD )、腎上腺脊髓型(AMN)型、Addison型、無癥狀型和癥狀前型。CCALD約占ALD的35%，通常在4～8歲起病，高峰發(fā)病年齡為7歲，很少在3歲前發(fā)病[7]。早期出現(xiàn)行為變化和學習障礙，隨后出現(xiàn)更多、更嚴重的神經系統(tǒng)異常表現(xiàn)，如進行性智力和運動能力倒退、聽力和視力障礙、肢體無力或四肢痙攣性癱瘓、小腦性共濟失調和癲癇發(fā)作。約20%的男孩會出現(xiàn)癲癇發(fā)作，很少以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀。同時，絕大多數(shù)有腎上腺皮質功能減退。AdolCALD 多于10～21歲起病，約占ALD的5%，臨床表現(xiàn)同兒童腦型，但進展緩慢。本組5例患者發(fā)病年齡在3～14歲，3例CCALD、2例AdolCALD， 以聽力下降、視力障礙、運動能力下降和癲癇發(fā)作為首發(fā)神經系統(tǒng)癥狀，病程中均出現(xiàn)智力障礙和不同程度的肢體活動障礙。本組患者5在3歲發(fā)病，以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀，給予抗癲癇藥物治療后短期內癲癇癥狀有所控制，但并未延緩疾病進展，發(fā)病后6年死亡?；颊?和4發(fā)病年齡分別13歲和5歲，首發(fā)癥狀雙下肢無力和生長發(fā)育遲緩，隨訪4年和6年，現(xiàn)患者3出現(xiàn)四肢痙攣性癱瘓，在他人協(xié)助下行走，患者4除乏力、頭痛頭暈及皮膚色素沉著外，尚無其他明顯臨床癥狀。這表明ALD患者發(fā)病年齡越早，癥狀越重(尤其癲癇發(fā)作者)，預后越差。本組5例患者就診時已出現(xiàn)嚴重的神經功能惡化，治療效果不佳。因此對于兒童和青春期男孩，出現(xiàn)行為變化和學習障礙，需警惕X-ALD的可能，以免延誤診斷。

現(xiàn)有研究表明，ALD男性患者和約85%女性攜帶者血漿VLCFA水平升高。VLCFA檢測通常包括3項參數(shù)：C26：0水平及C24：0/C22：0、C26：0/C22：0比值。本組患者中3例行血漿中VLCFA測定，均表現(xiàn)為C26：0、C24：0/C22：0 、C26：0/C22：0升高。Burtman等[8]發(fā)現(xiàn)，90%有神經系統(tǒng)表現(xiàn)的CCALD男性患兒和70% AMN男性患者可出現(xiàn)腎上腺皮質功能減退，女性患者腎上腺皮質功能通常正常。如果男性ALD患者初始腎上腺功能檢測正常，應每年進行一次檢測隨訪。本組病例3例出現(xiàn)腎上腺皮質功能減退表現(xiàn)，均為男性患兒，其余2例目前腎上腺功能正常，應定期檢測隨訪。

ALD患者頭顱MRI典型表現(xiàn)是雙側頂枕區(qū)白質內對稱分布的蝶翼樣長T1、長T2信號，F(xiàn)lair像呈高信號，病變由下向上、向前發(fā)展，主要累及頂枕葉與胼胝體，也可累及顳葉、腦橋前部、皮質脊髓束及視聽通路，此典型表現(xiàn)大約占MR異常表現(xiàn)的80%[9]。增強掃描后病灶周圍區(qū)域可強化，呈“蝴蝶”狀，MRI顯示的對比增強與疾病進展呈強相關[10]。MRS可檢測到常規(guī)MRI上顯示不明顯的白質病變，還可預測疾病進展。研究發(fā)現(xiàn)從正常表現(xiàn)的腦白質區(qū)到病變中心NAA水平逐漸下降，Cho和Cr逐漸增加，病變內部NAA/Cr值和NAA/Cho值下降，Cho/Cr值升高[11]。本組所有患者MRI平掃均出現(xiàn)典型異常信號，符合ALD患者影像學表現(xiàn)特點，其中3例病灶未見強化，考慮為疾病早期階段，其中1例行MRS檢查提示病變區(qū)NAA含量降低，Cho升高，NAA/Cr比值明顯減低，Cho/Cr比值升高，符合文獻報道的ALD患者MRS變化的影像特點。

對于大多數(shù)ALD男性患者，典型臨床表現(xiàn)結合VLCFA水平明顯升高即可作出ALD的初步診斷，但仍需基因檢測確診，而且基因檢測還有助于進行遺傳咨詢。目前已證實ABCDl基因突變是導致ALD發(fā)病的惟一基因，已確定2642個基因突變點，其中錯義突變占61%，無義突變占10%，編碼框偏移突變17%，其他類型突變占14%[12]。我國學者平莉莉[13]對89例X-ADL患者中53例患者的基因突變模式進行總結，發(fā)現(xiàn)了45種不同類型的ABCD1基因突變，其中錯義突變占66%，錯義突變在第1外顯子和第6外顯子分布最多，其次是第7、8外顯子。本組患者3例行基因突變檢測，均發(fā)現(xiàn)基因突變，其中2例為錯義突變、1例為剪切突變，其基因突變位點在ADL數(shù)據(jù)庫中均有報道。未行基因檢測者，依據(jù)典型的臨床表現(xiàn)、VLCFA水平明顯升即可作出臨床診斷。

目前對于X-ALD尚無特效的治療方法。當出現(xiàn)腎上腺功能不足的臨床表現(xiàn)時，可選用糖皮質激素替代治療，本組3例患者給予激素替代治療，并未延緩病情的進展，其中患者5在出院后第3年死亡，患者1、4病情仍在加重。根據(jù)已有研究，膳食干預措施(包括羅倫佐油)不能有效防止或減緩ALD的進展[14]。另外，相關研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療ALD也未顯示出肯定療效[15]，不過本組的患者并未給予他汀類藥物治療。對于ALD腦部受累早期患者，同種異體造血干細胞移植(haematopoietic stem cell transplantation，HSCT)是其首選治療。目前，對于兒童期ALD，HSCT的療效已得到幾項觀察性研究的支持[16-17]，移植組的5年總體生存率得到明顯提高，但目前尚無證據(jù)表明HSCT可改善晚期神經系統(tǒng)病變患者的臨床結局，因此不建議對這類患者進行HSCT治療；對于成人腦型ALD，已有研究顯示HSCT可改善的長期神經功能和并發(fā)癥[18]。

目前，基因治療尚在臨床實驗中，對基因治療患者的隨訪時間相對較短，療效尚不確定[19]。對于無HSCT匹配親緣供者的腦型ALD患者，未來或許可選擇基因治療。

ALD是一種進展性疾病，預后取決于表型[20]。CCALD的病情進展速度各異，與腦部病變范圍及MRI增強掃描病變強化程度呈正相關。CCALD患者不經治療病情進展快，6個月到2年便可出現(xiàn)嚴重神經功能缺損，5～10年內死亡。對于在疾病早期成功進行HSCT治療的男性患兒，預后一般良好

綜上所述，X-ALD是一種罕見先天性代謝性疾病，臨床表型多樣，兒童腦型及青少年腦型多見，其臨床以進行性聽力和視力下降、肢體活動障礙及智力減退為主要表現(xiàn)?；驒z測可協(xié)助確診，目前尚無特效的治療方法，基因治療是目前最有希望的治療方法。