血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9聯(lián)合檢測對(duì)結(jié)直腸癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價(jià)值

王章奇 楊 俊 彭 享 翁錦泉 黃新愛 溫小平

1.廣東省人民醫(yī)院珠海醫(yī)院 （珠海市金灣中心醫(yī)院）病理科，廣東珠海 519040；2.遵義醫(yī)學(xué)院第五附屬 （珠海）醫(yī)院泌尿外科，廣東珠海 519040；3.遵義醫(yī)學(xué)院第五附屬 （珠海）醫(yī)院病理科，廣東珠海519040；4.廣東省人民醫(yī)院珠海醫(yī)院 （珠海市金灣中心醫(yī)院）檢驗(yàn)科，廣東珠海 519040

結(jié)直腸癌是臨床上常見的消化道惡性腫瘤之一，其病因尚未明確，預(yù)后效果不佳且病死率較高，隨著近年來人們生活習(xí)慣及飲食方式的改變，導(dǎo)致該發(fā)病率有明顯上升的趨勢(shì)[1]。目前，臨床針對(duì)此類患者主要采取手術(shù)切除治療，可有效切除腫瘤靶區(qū)，但仍有部分患者因腫瘤細(xì)胞難以清除而出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，嚴(yán)重影響患者的正常生活[2]。有研究顯示，血清缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）、糖類抗原 125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA19-9）是常見的腫瘤的標(biāo)記物，且其效能已被肯定，但單一腫瘤標(biāo)記物對(duì)于結(jié)直腸癌患者術(shù)后的預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性不高[3-4]。本研究通過檢測所有研究對(duì)象的血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平，探討其對(duì)結(jié)直腸癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年6月～2017年6月本院收治的結(jié)直腸癌患者60例作為癌癥組，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)術(shù)后病理學(xué)證實(shí)為結(jié)直腸癌[5]；（2）無精神病病史、無溝通交流障礙；（3）患者或其家屬簽署知情同意書；（4）無心、肝、腎等嚴(yán)重性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）拒絕或中途退出本次研究；（2）入院前1個(gè)月內(nèi)有免疫、激素、抗生素等治療史；（3）有心、肝、腎等嚴(yán)重性原發(fā)性疾?。唬?）妊娠期、哺乳期女性；同期選取體檢中心健康人員30例作為健康組，其中癌癥組：男33例，女27例，年齡23 ～ 80歲，平均（52.6±14.6）歲，癌癥TNM分期：Ⅱ期28例，Ⅲ期19例，Ⅳ其13例，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19.23～ 30.14 kg/m2、平均BMI（25.57±4.21）kg/m2，同期選取健康人員 30例，男17例，女13例，年齡22～79歲，平均（52.1±14.4）歲，BMI 19.27 ～ 30.36kg/m2、平均 BMI（25.75±4.26）kg/m2，本次研究已經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批且通過，兩組在性別、年齡、BMI等比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

給予所有研究對(duì)象于晨起空腹抽取上臂靜脈血8mL置入標(biāo)記有A、B、C、D無菌試管中，分離血清（3000r/min，10min）后，通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測A試管中的血清缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α），同時(shí)采取電化學(xué)發(fā)光法檢測B、C、D試管的糖類抗原 125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原 199（CA19-9），儀器為羅氏CO-BAS6000生化分析儀，試劑盒均購自廣州易錦生物技術(shù)有限公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)使用SPSS22.0軟件處理，計(jì)數(shù)資料以（%）表示，采用 χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，符合正態(tài)分布的采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，對(duì)各組時(shí)間差異采用兩兩LSD-t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平比較

癌癥組血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平明顯高于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平比較（±s）

表1 兩組血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平比較（±s）

組別 n HIF-1α（ng/mL） CA125（U/mL） CEA（ng/mL） CA19-9（U/mL）癌癥組 60 66.21±6.23 51.65±9.54 66.87±6.50 81.65±7.12健康組 30 52.65±5.66 33.68±3.68 8.65±3.54 36.62±3.65 t 10.027 9.931 45.702 32.507 P 0.001 0.001 0.001 0.001

2.2 有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平比較

隨訪12個(gè)月，癌癥組中，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有10例（16.67%），復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者血清 HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平明顯高于無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平與患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移分析

Logistic回歸性分析結(jié)果顯示，血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平是患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表3。

表2 有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平比較（±s）

表2 有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平比較（±s）

組別 n HIF-1α（ng/mL） CA125（U/mL） CEA（ng/mL） CA19-9（U/mL）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 10 76.62±7.13 61.21±6.05 72.68±7.26 90.02±9.11無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 50 62.65±6.12 44.68±4.81 60.11±6.12 71.68±7.21 t 6.414 9.501 5.750 7.025 P 0.001 0.001 0.001 0.001

表3 血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平與患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的分析

3 討論

結(jié)直腸癌是我國高發(fā)的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，加之臨床無明顯癥狀，多數(shù)患者被確診時(shí)已進(jìn)入中晚期狀態(tài)，表現(xiàn)為血便、膿血便、里急后重等癥狀，其預(yù)后效果不佳且病死率高居惡性腫瘤第3位，嚴(yán)重影響人們的身心健康[6-7]。目前，結(jié)直腸癌暫無特效藥治療，臨床多數(shù)采用手術(shù)配合藥物治療，可一定程度上改善患者病情，但部分患者體內(nèi)仍存在頑固難以清除的腫瘤細(xì)胞，繼續(xù)破壞正常組織與器官，從而出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，故如何確定患者的病情發(fā)展并及早預(yù)防具有重要的臨床意義[8]。

近年來，隨著臨床對(duì)腫瘤領(lǐng)域的研究和治療理念的強(qiáng)化，多數(shù)研究指出腫瘤標(biāo)志物作為一種特征性存在與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，對(duì)其監(jiān)測有利于預(yù)測治療后的疾病轉(zhuǎn)歸[9]。而CEA是人類胚胎抗原特異性決定簇的酸性糖蛋白，可反映多種惡性腫瘤的存在，其對(duì)腫瘤的療效判斷、病情發(fā)展是一個(gè)較好的腫瘤標(biāo)志物[10]。CA125源于胚胎發(fā)育期體腔上皮并于出生后消失的一種糖蛋白抗原，也是結(jié)直腸癌常用的腫瘤標(biāo)記物，在結(jié)直腸發(fā)生惡性病變時(shí)，可被大量釋放至血漿中[11]。CA19-9是一種粘蛋白型的糖類蛋白腫瘤標(biāo)志物，以唾液粘蛋白形式存在于血清中，在胰腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌等患者中會(huì)急劇上升[12]。HIF-1α是腫瘤細(xì)胞生存在缺氧環(huán)境中的調(diào)控因子，能夠提高腫瘤細(xì)胞的代謝、生長能力和轉(zhuǎn)移能力[13]。

對(duì)此，本研究檢測給予所有研究對(duì)象的血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9，結(jié)果發(fā)現(xiàn)癌癥組血清 HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平明顯高于健康組，而張鑫東等的文獻(xiàn)報(bào)道[14-15]也證實(shí)了上述指標(biāo)在結(jié)直腸癌及大腸癌的發(fā)展過程會(huì)異常變化，表明上述指標(biāo)與結(jié)直腸癌的病理發(fā)展密切相關(guān)。這可能由于結(jié)直腸癌細(xì)胞侵蝕正常細(xì)胞時(shí)，會(huì)對(duì)周圍組織進(jìn)行滲透和分化，從而引起機(jī)體失去CEA的正常調(diào)控，導(dǎo)致CEA反流進(jìn)入淋巴循環(huán)和血循環(huán)，繼而促使細(xì)胞膜表面的聚糖結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，進(jìn)一步增加N-鏈聚糖分支，使機(jī)體分泌更多糖類蛋白如CA125、CA19-9[16]，同時(shí)癌細(xì)胞在結(jié)直腸生長發(fā)育時(shí)，需要不斷適應(yīng)環(huán)境，因此會(huì)大量釋放更多的HIF-1α因子[17]。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者經(jīng)過手術(shù)切除后并隨訪12個(gè)月，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有10例，并且復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平明顯高于無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，而翁洋等[18-19]的研究結(jié)果也證實(shí)上述指標(biāo)在不同的癌癥里均會(huì)高度表達(dá)，表明上述指標(biāo)可有效作為結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的評(píng)估指標(biāo)。這可能由于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者體內(nèi)仍存在無法清除的腫瘤細(xì)胞，故術(shù)后仍可持續(xù)生長發(fā)育，并向四周繼續(xù)擴(kuò)散惡化，如此循環(huán)機(jī)制下促使 HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平持續(xù)上升。此外，Logistic回歸性分析結(jié)果顯示，HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平是患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素，與冀天星等[20]的研究結(jié)果部分相同，進(jìn)一步提示上述指標(biāo)可作為結(jié)直腸癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測因子，且四個(gè)指標(biāo)一同監(jiān)測應(yīng)能夠?qū)Σ∏樘峁┹^為準(zhǔn)確的評(píng)估，若其水平明顯升高，則應(yīng)警惕患者術(shù)后可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

本研究仍存在一定的局限性，如HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9的產(chǎn)生可能受其他未知因素影響，且本次研究樣本量少，不能完全代表所有病例的實(shí)際情況，但血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平與結(jié)直腸癌發(fā)生及其術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)，提示上述指標(biāo)的聯(lián)合檢測對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有良好的預(yù)測價(jià)值。