伊班膦酸鈉聯(lián)合唑來膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的臨床效果及對(duì)生活質(zhì)量的影響

茍靜，岳建彪，李霞，索鋼

婦女絕經(jīng)后，卵巢分泌功能逐漸減弱，雌激素分泌明顯降低，導(dǎo)致骨丟失量加速，因此絕經(jīng)后婦女多會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥[1]。該疾病可導(dǎo)致患者腰背疼痛、呼吸功能下降，日?；顒?dòng)骨折的幾率明顯增加，對(duì)患者的身體健康和生活質(zhì)量影響較大。雙膦酸鹽類藥物可抑制骨吸收、增加骨密度，為治療骨質(zhì)疏松癥常用藥物，但不同類型雙膦酸鹽類藥物作用不盡相同[2]。伊班膦酸鈉與唑來膦酸同為第三代雙膦酸鹽類藥物，在骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)治療研究中均有報(bào)道，但關(guān)于兩者聯(lián)合治療的臨床報(bào)道鮮有[3]。因此，本文進(jìn)行了伊班膦酸鈉與唑來膦酸聯(lián)合治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床觀察，旨在分析其臨床治療的效果、安全性及對(duì)患者生活質(zhì)量的改善，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年6月—2018年2月四川省骨科醫(yī)院內(nèi)科診治的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者116例為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，每組58例。對(duì)照組：年齡51～67(57.68±5.42)歲，絕經(jīng)年齡47～55(52.18±2.02)歲；體質(zhì)量指數(shù)18～28(22.85±2.37)kg/m2。觀察組：年齡52～67(57.85±5.61)歲，絕經(jīng)年齡47～56(51.87±2.14)歲；體質(zhì)量指數(shù)19～29(23.07±2.34)kg/m2。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)四川省骨科醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②患者年齡>50歲，停經(jīng)時(shí)長>1年；③均有腰背疼痛等癥狀，但可適度自主活動(dòng)；④近期6個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行任何骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)口服或注射類藥物治療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥物或疾病引發(fā)的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥及疑有骨質(zhì)疏松癥家族遺傳史；②嚴(yán)重內(nèi)臟器官功能及器質(zhì)性病變；③患有惡性腫瘤疾??；④有嚴(yán)重合并癥，未能控制；⑤患有精神障礙疾病，無自主意識(shí)；⑥對(duì)研究所用藥物過敏；⑦依從性差，不配合藥物治療和各項(xiàng)檢測(cè)。

1.3 治療方法 2組患者均常規(guī)長期口服維生素D和鈣的聯(lián)合制劑(商品名：漢維，山東威高藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))1片(含500 mg Ca2+、200 U VitD3)，每天1次。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者予唑來膦酸(商品名：密固達(dá)，瑞士諾華制藥有限公司生產(chǎn))5 mg靜脈滴注，維持<50滴/min ， 時(shí)間>15 min，治療1次。唑來膦酸滴注前后給予患者充分補(bǔ)水，用藥中不得同時(shí)與鈣溶液及其他滴注藥物混用。觀察組先給予伊班膦酸鈉注射液(四川美大康佳樂藥業(yè)有限公司生產(chǎn))2 mg勻速緩慢靜脈滴注 ，時(shí)長>2 h，用藥中不得與氨基糖苷類藥物混用， 1次/3個(gè)月，爾后再給予唑來膦酸靜脈滴注，其方法與用量同對(duì)照組。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)骨代謝指標(biāo)檢測(cè)：治療前和治療3、6個(gè)月后采取患者晨空腹靜脈血5 ml，置于肝素抗凝管中送檢。血鈣離子(Ca2+)采用比色法測(cè)定， 骨鈣素(bone glaprotein, BGP)采用放射免疫法測(cè)定，人骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase, BALP)、I型膠原交聯(lián)羧基末端肽(type I collage cross-linked-telopeptide, CTX-I)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定，配套檢測(cè)儀器為Cobas e601型全自動(dòng)免疫分析儀(上海羅氏診斷產(chǎn)品有限公司)，檢測(cè)操作嚴(yán)格按照配套試劑盒操作說明進(jìn)行。(2)骨密度檢測(cè)：治療前和治療3、6個(gè)月后，由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的同一醫(yī)師對(duì)患者的股骨頸部和腰椎正位(L1-4)骨密度進(jìn)行測(cè)定，檢測(cè)儀器為NorlandXR-800快速掃描骨密度測(cè)量儀(上海涵飛醫(yī)療器械有限公司)。(3)疼痛評(píng)分：治療前和治療6個(gè)月后對(duì)患者的疼痛程度采用視覺模擬評(píng)分法(VAS)[5]評(píng)估，計(jì)0～10分：0分，無痛；1～3分，輕度；4～6分，中度；7～10分，重度。(4)生活質(zhì)量評(píng)價(jià)：治療前和治療6個(gè)月后對(duì)患者的生活質(zhì)量采用WHO生存質(zhì)量測(cè)定量表簡表(WHOQOL-BREF)進(jìn)行評(píng)價(jià)[6]，包括生理功能、心理狀態(tài)、社會(huì)關(guān)系、環(huán)境等共4個(gè)維度，每項(xiàng)總分100，分值越高表示患者生活質(zhì)量越好。(5)安全性評(píng)價(jià)：統(tǒng)計(jì)患者用藥后連續(xù)3 d的不良反應(yīng)情況。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較 治療前，2組骨代謝指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3、6個(gè)月后，2組BGP、BALP、CTX-I均較治療前改善(P<0.05)，其中治療3個(gè)月后對(duì)照組改善優(yōu)于觀察組(P<0.05)；治療6個(gè)月后，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而2組治療前后及組間血Ca2+比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 2組患者治療前后骨密度比較 治療前，2組骨密度各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后，2組治療前后及組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療6個(gè)月后，2組的骨密度指標(biāo)均較治療前改善明顯(P<0.05)，但2組間比較差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3 2組患者治療前后疼痛VAS評(píng)分比較 治療前，

表2 2組治療前和治療3、6個(gè)月后骨密度比較

觀察組和對(duì)照組VAS評(píng)分分別為(6.84±1.68) 分和(6.98±1.71) 分(t=1.730，P=0.058)；治療6個(gè)月后，分別為(1.12±0.28) 分和(2.76±0.31) 分，均較治療前明顯改善(t/P=10.352/0.010、4.289/0.023)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(t=4.172，P=0.024)。

2.4 2組患者治療前后生活質(zhì)量WHOQOL-BREF評(píng)分比較 治療前， 2組WHOQOL-BREF評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月后，2組均較治療前升高(P<0.05)，觀察組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

2.5 2組患者治療的安全性評(píng)價(jià) 治療期間，2組均有患者發(fā)熱、骨痛、肌肉痛等不良反應(yīng)，對(duì)照組44例(75.86%)，其中26例需對(duì)癥處理；觀察組4例(6.90%)，且均無需藥物處理，3 d后自行緩解。觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(χ2=14.531，P=0.000)，見表4。

表4 2組治療的安全性評(píng)價(jià)[例(%)]

3 討 論

隨著全球人口老齡化的加劇，骨質(zhì)疏松癥已成為一個(gè)全球化的健康問題，其中絕經(jīng)后的女性為多發(fā)群體。雌激素代替療法治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥具有一定效果，但循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)給予雙膦酸鹽類藥物治療相較于雌激素代替療法及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療具有更好的臨床效果[7]。大量基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松癥療效顯著，但同時(shí)也有較高藥物不良反應(yīng)[8-9]。在各類疾病的臨床治療中常見多方法或藥物的聯(lián)合治療，可取得一定療效或安全性方面的收益[10]。本研究中采用伊班膦酸鈉與唑來膦酸聯(lián)合治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，對(duì)比分析了該治療方案的療效、安全性及對(duì)患者生活質(zhì)量的改善，以期為該疾病的臨床治療研究提供一定參考依據(jù)。

表1 2組患者治療前和治療3、6個(gè)月后骨代謝各指標(biāo)比較

表3 2組患者治療前和治療6個(gè)月后生活質(zhì)量WHOQOL-BREF評(píng)分比較分)

本研究結(jié)果顯示：治療3個(gè)月后，2組的骨代謝各指標(biāo)均較治療前明顯改善(P<0.05)，其中對(duì)照組改善優(yōu)于觀察組(P<0.05)，2組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療6個(gè)月后，2組的骨代謝和骨密度各指標(biāo)均較治療前明顯改善(P<0.05)，2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。BGP、BALP、CTX-I和Ca2+為常見的骨代謝生化檢測(cè)指標(biāo)，其中BGP由成骨細(xì)胞合成，起到維持骨正常礦化、抑制異常羥磷灰石結(jié)晶等作用，其水平可直接反映成骨細(xì)胞活性和骨形成情況；BALP由成骨細(xì)胞分泌，為反映成骨細(xì)胞活性的重要指標(biāo)；CTX-I為骨I型膠原降解物，在破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)、骨質(zhì)疏松嚴(yán)重情況下其水平較高，臨床將其作為骨吸收特異性指標(biāo)；血清Ca2+水平雖與骨密度無明顯相關(guān)性，但其水平可以反映治療中患者機(jī)體的鈣水平從而指導(dǎo)用藥[11]。藥理學(xué)研究證實(shí)伊班膦酸鈉的抗骨吸收作用是阿侖膦酸鈉的10倍，而唑來膦酸是阿侖膦酸鈉的25～114倍[12]。因此，本研究中，治療3個(gè)月后對(duì)照組檢測(cè)的患者BGP、BALP、CTX-I改善情況優(yōu)于觀察組，治療6個(gè)月后2組的上述骨代謝各指標(biāo)改善情況比較無差異。2組組間及治療前后的血Ca2+水平無明顯變化，其原因可能因2種治療方法均較為適用，另可能也與原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者血鈣水平通常處于正常水平有關(guān)[13-15]。2組患者骨密度治療前后及組間的變化未與骨代謝指標(biāo)同步變化，因?yàn)楣谴x是一個(gè)緩慢的過程，骨量變化不會(huì)在短時(shí)間內(nèi)表現(xiàn)出明顯變化[16]，所以雖然唑來膦酸的作用強(qiáng)度高于伊班膦酸鈉，但在治療3個(gè)月時(shí)，2組組間及與治療前的骨密度比較無差異，至6個(gè)月時(shí)，觀察組也使用唑來膦酸3個(gè)月，再加上伊班膦酸鈉前期發(fā)揮的藥效，所以2組均較治療前明顯改善，而組間比較無差異。

骨質(zhì)疏松治療的目標(biāo)是緩解或消除疼痛，提高用藥安全性，改善生活質(zhì)量[17-18]。本研究中，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)75.86%，且多數(shù)無法自行緩解，需要對(duì)癥用藥處理，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.01)，且均無需對(duì)癥用藥處理；2組治療后的疼痛和生活質(zhì)量評(píng)分均較治療前明顯改善(P<0.05)，而觀察組較對(duì)照組改善更為顯著(P<0.05)。伊班膦酸鈉和唑來膦酸均為第三代雙膦酸鹽類藥物，治療骨質(zhì)疏松癥方面作用機(jī)制相似，其用藥后的不良反應(yīng)主要是因?yàn)樵诎l(fā)揮抑制破骨細(xì)胞活性的同時(shí)促進(jìn)炎性介質(zhì)釋放，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)發(fā)熱、骨痛、肌肉痛等不良反應(yīng)[19]。本研究中，由于觀察組先使用的2 mg伊班膦酸鈉，劑量低于對(duì)照組的唑來膦酸，且由于大部分患者在初次使用雙膦酸鹽類藥物時(shí)均會(huì)出現(xiàn)急性時(shí)相反應(yīng)，在第2次使用同類藥物時(shí)可能由于經(jīng)歷過初次用藥的各種不良反應(yīng)后增加了耐受性[20]，所以觀察組總的不良反應(yīng)發(fā)生情況低于對(duì)照組。另有研究顯示，在骨腫瘤的用藥治療安全性方面比較，伊班膦酸鈉安全性高于唑來膦酸[21-22]。疼痛方面的改善觀察組優(yōu)于對(duì)照組，可能也與觀察組的不良反應(yīng)中骨痛、肌肉痛少于對(duì)照組，且二次用藥增加了患者耐受性有關(guān)。在各項(xiàng)骨代謝指標(biāo)明顯改善，疼痛癥狀明顯減輕及不良反應(yīng)相對(duì)較少的情況下，觀察組的生活質(zhì)量也明顯改善。

綜上所述，伊班膦酸鈉與唑來膦酸聯(lián)合治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床效果較好，能明顯改善患者的骨代謝指標(biāo)、提高骨密度、減輕患者疼痛，不良反應(yīng)少，患者的生活質(zhì)量也得到明顯提高。本研究還存在一定不足，研究樣本量納入較少，且未進(jìn)行多療程的長期治療觀察，對(duì)該方案長期治療的效果、安全性及機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

利益沖突：無

作者貢獻(xiàn)聲明

茍靜：實(shí)施研究過程，論文撰寫；岳建彪：提出研究思路，收集、整理資料；李霞：課題設(shè)計(jì)，論文審核；索鋼：分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析