帕金森病和多系統(tǒng)萎縮患者嗅覺(jué)障礙比較的研究

李 彬，姜 丹，王 訓(xùn)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)和多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)都可出現(xiàn)錐體外系癥狀和自主神經(jīng)功能障礙等，早期臨床容易混淆。嗅覺(jué)障礙(olfactory dysfunction，OD)作為近年來(lái)帕金森病的研究熱點(diǎn)，2015年國(guó)際PD與運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)更將嗅覺(jué)減退列為PD的支持診斷寫(xiě)入診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。該研究通過(guò)嗅覺(jué)檢測(cè)試驗(yàn)比較PD、MSA及正常人之間的嗅覺(jué)功能，擬探討嗅覺(jué)檢測(cè)試驗(yàn)對(duì)檢測(cè)兩種疾病嗅覺(jué)功能的價(jià)值及其鑒別診斷的臨床意義。

1 材料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：① PD診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙及PD學(xué)組制定的PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；② MSA診斷符合2008年Gliman et al[3]修訂的第2版MSA診斷標(biāo)準(zhǔn)； ③ 正常對(duì)照組為嗅覺(jué)正常的健康志愿者。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 存在影響嗅覺(jué)檢查的其他神經(jīng)精神疾病如阿爾茨海默病、精神分裂癥等；② 有鼻部手術(shù)史、鼻竇炎、鼻息肉等鼻部疾病者；③ 認(rèn)知功能障礙者，經(jīng)簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)測(cè)定小學(xué)組評(píng)分<20分、中學(xué)及以上組評(píng)分<24分者。

1.2病例資料根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，收集2014年1月～2018年4月在安徽省第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科或康復(fù)科住院的46例PD和23例MSA患者入組。① PD組：男21例，女25例；年齡47～87(68.69±10.05)歲；病程0.25～17年，平均(3.52±3.05)年；PD統(tǒng)一評(píng)分量表第三部分(Unified Parkinson′s Disease Rating Scale-Ⅲ，UPDRS-Ⅲ)“關(guān)”期評(píng)分9～54分，平均(27.53±10.65)分；Hoehn-Yahr分級(jí)1～4級(jí)，平均(2.32±0.83)級(jí)。② MSA組：男12例，女11例；年齡51～73(61.74±7.14)歲；病程0.50～8年，平均病程(3.41±1.72)年；Hoehn-Yahr分級(jí)2～4級(jí)，平均(2.57±0.61)級(jí)；其中MSA-P型14例，MSA-C型9例。③ 正常對(duì)照組：40例正常對(duì)照者均為同期在我院進(jìn)行體格檢查，與PD和MSA組受試者年齡、性別相匹配的健康志愿者，男20例，女20例，年齡50～72(64.35±5.37)歲。PD、MSA及正常對(duì)照組患者性別、年齡、MMSE評(píng)分等一般資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 各組受試者一般資料的比較

1.3檢查方法

1.3.1嗅覺(jué)檢測(cè)方法 ① 氣味感知閾值測(cè)定[4]：在安靜、無(wú)異味的環(huán)境中用蘸有煤油的棉球讓受試者聞2次，熟悉其氣味；然后遮住受試者眼睛、平靜呼吸，棉球置于受試者鼻下30 cm處，受試者每呼吸1次，棉球向其鼻側(cè)移動(dòng)1 cm，直至受試者嗅到煤油氣味為止，測(cè)鼻尖至棉球的距離(cm)。連續(xù)測(cè)試3次，取其平均值做為評(píng)價(jià)依據(jù)。 ② 氣味識(shí)別試驗(yàn)[4]：選用松節(jié)油、香煙、牙膏、樟腦、桂皮為測(cè)試物，生理鹽水為對(duì)照物，分別放在相同的小瓶中，檢查時(shí)遮住受試者眼睛，并堵住一側(cè)鼻孔，用另一側(cè)鼻孔測(cè)試，說(shuō)明其名稱，記錄確認(rèn)的數(shù)目。

1.3.2判斷標(biāo)準(zhǔn) 常見(jiàn)的嗅覺(jué)障礙包括嗅覺(jué)喪失和嗅覺(jué)減退，嗅覺(jué)減退指受檢者辯別1種以上、5種以下測(cè)試物；嗅覺(jué)喪失指5種測(cè)試物均不能辯別。

2 結(jié)果

2.1PD組、MSA組與正常對(duì)照組氣味感知閾值測(cè)定及氣味識(shí)別試驗(yàn)結(jié)果比較PD組與MSA組氣味感知閾值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=-9.045，P<0.01)，PD組與正常對(duì)照組氣味感知閾值比較差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-13.802，P<0.01)，MSA組與正常對(duì)照組氣味感知閾值間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-1.653，P>0.05)；PD組與MSA組及正常對(duì)照組嗅覺(jué)障礙比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=42.378，P<0.01)，MSA組與正常對(duì)照組嗅覺(jué)障礙差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.046，P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 PD組、MSA組和正常對(duì)照組嗅覺(jué)障礙比較

2.2PD組Hoehn-Yahr分級(jí)各組氣味感知閾值測(cè)定及氣味識(shí)別試驗(yàn)結(jié)果比較PD組Hoehn-Yahr分級(jí)各組氣味感知閾值與病情嚴(yán)重程度間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.375，P>0.05)。PD組嗅覺(jué)障礙與病情嚴(yán)重程度間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.839，P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 PD組Hoehn-Yahr分級(jí)各組嗅覺(jué)障礙比較

2.3PD各病程組的氣味感知閾值測(cè)定及氣味識(shí)別試驗(yàn)結(jié)果比較PD組各病程組氣味感知閾值與病程間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.453，P>0.05) 。PD組嗅覺(jué)障礙與疾病病程長(zhǎng)短間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.072，P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 PD各病程組嗅覺(jué)障礙比較

2.4PD組與MSA-P型組氣味感知閾值測(cè)定及氣味識(shí)別試驗(yàn)結(jié)果比較兩組間的氣味感知閾值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-7.273，P<0.01)；兩組間氣味識(shí)別試驗(yàn)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.222，P<0.01)，見(jiàn)表5。

表5 PD組與MSA-P型組嗅覺(jué)障礙比較

2.5MSA組各亞型間氣味感知閾值及氣味識(shí)別試驗(yàn)結(jié)果比較MSA-P型組與C型組的氣味感知閾值間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.271，P>0.05)；兩組間的氣味識(shí)別試驗(yàn)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.471，P>0.05)，見(jiàn)表6。

表6 MSA各亞型組嗅覺(jué)障礙比較

2.6多元線性回歸分析分別以PD患者氣味感知閾值數(shù)值、氣味識(shí)別試驗(yàn)正確個(gè)數(shù)為應(yīng)變量，以年齡、UPDRS-Ⅲ得分、Hoehn-Yahr分級(jí)、病程為自變量，分析PD患者嗅覺(jué)功能的影響因素。結(jié)果: 年齡、UPDRS-Ⅲ得分、Hoehn-Yahr分級(jí)、病程對(duì)PD患者氣味感知閾值數(shù)值、氣味識(shí)別正確數(shù)均無(wú)影響(P>0.05)。

3 討論

本組PD患者的嗅覺(jué)障礙發(fā)生率高達(dá)80.43%，PD嗅覺(jué)障礙發(fā)生率及嗅覺(jué)感知閾值均明顯高于正常對(duì)照組。Doty et al[5]研究發(fā)現(xiàn)，PD組嗅覺(jué)閾值明顯高于正常對(duì)照組，且嗅覺(jué)靈敏度顯著低于正常組。Henderson et al[6]對(duì)52例PD患者和53例正常對(duì)照者進(jìn)行了研究，結(jié)果表明近70%的患者有嗅覺(jué)下降。由此可見(jiàn)PD患者確實(shí)存在明顯的嗅覺(jué)障礙。追問(wèn)病史本組PD患者中有5例(10.9%)在出現(xiàn)帕金森癥狀前數(shù)年即出現(xiàn)明顯嗅覺(jué)減退。Ross et al[7]的一項(xiàng)隨訪研究顯示，嗅覺(jué)明顯受損至少在診斷為PD的前4年即已出現(xiàn)。說(shuō)明嗅覺(jué)障礙在PD早期診斷甚至發(fā)現(xiàn)臨床前期PD方面有著重要的價(jià)值。

在本組研究中，PD患者的氣味感知閾值、氣味識(shí)別能力與年齡、病程、Hohn-Yahr分期、UPDRS-Ⅲ評(píng)分之間無(wú)相關(guān)性。這與國(guó)內(nèi)外大部分研究[5,8-9]結(jié)果一致。但也有研究[10]認(rèn)為嗅覺(jué)障礙與疾病病程相關(guān)。目前多認(rèn)為治療PD的藥物對(duì)PD患者嗅覺(jué)障礙沒(méi)有改善作用[11]，但近期Haehner et al[12]研究了一組224例PD患者，其中74例接受了雷沙吉蘭治療，其余150例未接受該藥物治療；發(fā)現(xiàn)與未接受雷沙吉蘭治療的PD患者相比，接受雷沙吉蘭治療且病程少于8年的PD患者有明顯的氣味辨別能力，但這種效果在病程較長(zhǎng)的患者中不再明顯；表明雷沙吉蘭對(duì)PD的嗅覺(jué)功能有積極作用。本研究未討論藥物對(duì)PD嗅覺(jué)的影響，今后將作進(jìn)一步探討。

本組MSA患者的氣味感知閾值較正常對(duì)照組縮短；氣味識(shí)別試驗(yàn)中嗅覺(jué)障礙發(fā)生率高于對(duì)照組，但兩者比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前對(duì)MSA患者的嗅覺(jué)功能研究較少，且各研究間有時(shí)差異較大，這可能與診斷的正確與否及病例數(shù)多少有關(guān)。但一般認(rèn)為MSA患者有輕度嗅覺(jué)功能障礙，介于PD患者與正常人之間，PD患者與MSA患者存在明顯的嗅覺(jué)功能差異[13-14]。本組MSA患者P型組與C型組的氣味感知閾值及氣味識(shí)別試驗(yàn)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Kikuchi et al[13]的研究相一致。

關(guān)于PD的嗅覺(jué)障礙可能是由多種因素共同參與的。多巴胺在嗅覺(jué)傳導(dǎo)中起重要作用，而PD患者的梨狀區(qū)(參與構(gòu)成初級(jí)嗅皮質(zhì))與嗅功能區(qū)尤其嗅結(jié)節(jié)中多巴胺濃度均存在下降；另有研究[15]顯示構(gòu)成PD的重要病理基礎(chǔ)α-突觸核蛋白可異常沉積于患者的嗅覺(jué)皮層；這些可能是PD存在嗅覺(jué)障礙的重要原因。近年來(lái)有研究[16]表明嗅球內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活導(dǎo)致神經(jīng)免疫炎性反應(yīng)也參與PD嗅覺(jué)障礙。MSA的發(fā)病過(guò)程中缺乏以上病理生理改變，從而導(dǎo)致與PD形成顯著的嗅覺(jué)差異。

本實(shí)驗(yàn)由于樣本量偏少，結(jié)果可能有局限性，今后將增大樣本量并可行標(biāo)準(zhǔn)化嗅覺(jué)試劑以進(jìn)一步研究。但通過(guò)以上分析表明，PD與MSA嗅覺(jué)功能是有明顯差異的，大多數(shù)PD患者存在嗅覺(jué)障礙，且早期即可出現(xiàn)。而嗅覺(jué)功能檢測(cè)簡(jiǎn)單易行，快速經(jīng)濟(jì)，對(duì)早期鑒別PD與MSA很有幫助。