ICU機械通氣病人應(yīng)用右美托咪定與其他鎮(zhèn)靜藥物 效果的Meta分析

[摘要]目的評價ICU機械通氣病人使用右美托咪定與其他鎮(zhèn)靜藥物效果的差異。方法檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普期刊、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫，收集關(guān)于右美托咪定用于ICU機械通氣病人的臨床隨機對照試驗研究。檢索時限為從建庫至2018年7月。采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果納入24項研究，共計4 316例病人，其中右美托咪定組2 165例，對照組2 151例。與對照組相比，右美托咪定組病人機械通氣時間顯著縮短（SMD=-0.20，95%CI=-0.33～-0.08，P<0.01），ICU住院時間顯著縮短（SMD=-0.35，95%CI=-0.47～-0.23，P<0.01），譫妄發(fā)生率顯著下降（OR=0.75，95%CI=0.66～0.84，P<0.01），但28 d病死率無明顯改善。右美托咪定組發(fā)生心動過緩（RR=2.29，95%CI=1.87～2.79，P<0.01）及低血壓（RR=1.94，95%CI=1.54～2.44，P<0.01）的風(fēng)險更高。在亞組分析中的長期鎮(zhèn)靜亞組中得出了相同的結(jié)論，但在短期鎮(zhèn)靜亞組中卻發(fā)現(xiàn)右美托咪定未能縮短病人的機械通氣時間和減少譫妄的發(fā)生，心動過緩（RR=2.97，95%CI=1.59～5.55，P<0.01）及低血壓（RR=1.70，95%CI=1.13～2.55，P<0.01）的發(fā)生率仍高于對照組。結(jié)論右美托咪定與其他鎮(zhèn)靜藥物相比可以縮短機械通氣時間及ICU住院時間，降低譫妄發(fā)生率，但不能改善病人的28 d病死率，且應(yīng)用右美托咪定心動過緩及低血壓發(fā)生率更高;對于ICU中的短期鎮(zhèn)靜，右美托咪定并未表現(xiàn)出其優(yōu)勢。

[關(guān)鍵詞]右美托咪定;呼吸，人工;鎮(zhèn)靜;Meta分析

[中圖分類號]R971.3;R614[文獻標(biāo)志碼]A[文章編號]2096-5532（2019）03-0284-07

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the clinical effect of dexmedetomidine versus other sedatives in patients undergoing mechanical ventilation in the intensive care unit （ICU）. MethodsPubMed， Embase， The Cochrane Library， Web of Science， CNKI， Wanfang Data， VIP， and CBM were searched for randomized controlled trials （RCTs） of dexmedetomidine in patients undergoing mechanical ventilation in the ICU published up to July 2018. RevMan 5.3 software was used to perform the meta-analysis. ResultsA total of 24 RCTs were included， with 4 316 patients in total， among whom there were 2 165 patients in dexmedetomidine group and 2 151 in control group. Compared with the control group， the dexmedetomidine group had a significantly shorter duration of mechanical ventilation （standardized mean difference [SMD]=-0.20， 95% confidence interval [CI]：-0.33 to-0.08，Plt;0.01）， a significantly shorter length of stay in the ICU （SMD=-0.35，95%CI：-0.47 to -0.23，Plt;0.01）， and a significant reduction in the incidence rate of delirium （odds ratio=0.75，95%CI：0.66-0.84，Plt;0.01）， while there was no significant diffe-rence in 28 d mortality rate between the two groups. Compared with the control group， the dexmedetomidine group had higher risks of bradycardia （risk ratio [RR]=2.29，95% CI：1.87-2.79，Plt;0.01） and hypotension （RR=1.94，95%CI：1.54-2.44，Plt;0.01）. Similar results were obtained in the subgroup analysis for the long-term sedation group， while in the short-term sedation group， dexmedetomidine failed to shorten the duration of mechanical ventilation and reduce the incidence rate of delirium， but compared with the control group， the dexmedetomidine group still had significantly higher incidence rates of bradycardia （RR=2.97，95%CI：1.59-5.55，Plt;0.01） and hypotension （RR=1.70， 95%CI：1.13-2.55，Plt;0.01）. ConclusionCompared with other sedatives， dexmedetomidine can shorten the duration of mechanical ventilation and the length of stay in the ICU and reduce the incidence rate of delirium， but it cannot improve 28 d mortality rate. In addition， patients treated with dexmedetomidine are more likely to experience bradycardia and hypotension. Dexmedetomidine is not superior to other sedatives in short-term sedation in the ICU.

[KEY WORDS]dexmedetomidine; respiration， artificial; sedation; Meta-analysis

ICU中的病人，往往因為自身疾病、氣管插管、頻繁有創(chuàng)操作帶來的疼痛和不適，環(huán)境中的噪聲、燈光刺激，晝夜不分、睡眠剝奪以及對自身命運的憂慮和對親人的思念等原因而出現(xiàn)焦慮乃至躁動，使得人體長時間處于應(yīng)激狀態(tài)，導(dǎo)致一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，加重各器官的負(fù)擔(dān)。同時，躁動可能導(dǎo)致導(dǎo)管脫出等嚴(yán)重意外發(fā)生[1]。這些都可能會影響到病人的預(yù)后及生命安全。因此，良好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療是ICU治療中的重要一環(huán)。右美托咪定是一種高度選擇性α2受體激動劑，通過抑制疼痛信號的傳導(dǎo)和減少去甲腎上腺素的釋放，起到鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮的作用。使用右美托咪定進行鎮(zhèn)靜的病人更容易被喚醒，呼吸抑制較少[2]。既往的許多研究及指南對右美托咪定的臨床效果給予了肯定[3]。而近期一項研究結(jié)果顯示，右美托咪定并沒有改善病人的28 d無呼吸機天數(shù)和病死率[4]。因此，仍需對右美托咪定進行更多的研究。本研究對ICU機械通氣病人應(yīng)用右美托咪定與其他鎮(zhèn)靜藥物療效的差異進行了Meta分析，以期為ICU機械通氣病人臨床鎮(zhèn)靜藥物的選擇提供參考。

1資料與方法

1.1檢索策略

由兩名研究者獨立檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普期刊、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫，并將檢索結(jié)果進行合并，對于持不同意見的結(jié)果經(jīng)雙方討論后達成一致。英文數(shù)據(jù)庫檢索關(guān)鍵詞為Dexmedetomidine、 Mechanical ventilation、RCT及其同義詞。中文數(shù)據(jù)庫檢索關(guān)鍵詞為右美托咪定、機械通氣、隨機對照試驗及其同義詞。檢索時限為從建庫至2018年7月。

1.2文獻納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為隨機對照試驗（RCT）;②研究對象為入住ICU的年齡≥18歲的機械通氣病人，疾病種類和嚴(yán)重程度、種族、文化水平等不限，但不包括冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）術(shù)后病人;③研究分為右美托咪定組和對照組，右美托咪定組使用右美托咪定進行鎮(zhèn)靜，對照組使用其他鎮(zhèn)靜藥物;④測量指標(biāo)包括機械通氣時間、ICU住院時間、譫妄發(fā)生率、低血壓發(fā)生率、心動過緩發(fā)生率、28 d病死率。排除標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為動物實驗、病例報道、回顧性研究者。

1.3文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

整理檢索到的文獻，使用Endnote進行管理。由兩名研究員依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻。并評價納入文獻質(zhì)量，提取文獻中數(shù)據(jù)。若兩人存在分歧則先通過討論解決，若仍無法達成一致則交由第三名研究員裁定。提取的資料包括文獻題目、作者、發(fā)表時間、出處，研究對象基本信息，右美托咪定組及對照組所用藥物，主要結(jié)局指標(biāo)等。

1.4文獻質(zhì)量評價

按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊要求，采用RevMan 5.3軟件對每一項納入的研究進行偏倚風(fēng)險評估。包括隨機序列的產(chǎn)生是否正確，是否采取了分配隱藏，盲法的實施是否完善，觀察數(shù)據(jù)是否完整，是否有選擇性報道結(jié)果以及其他偏倚。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。采用Q檢驗分析數(shù)據(jù)的異質(zhì)性，I2>50%的采用隨機效應(yīng)模型，I2≤50%的采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。對于二分類資料，計算相對危險度（RR）或比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（95%CI）;對于連續(xù)性資料，計算均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95% CI。以P<0.05為差異有顯著性。

2結(jié)果

2.1納入文獻質(zhì)量評價

通過檢索數(shù)據(jù)庫初步得到文獻1 226篇，排除重復(fù)發(fā)表的文獻后剩余1 095篇。在閱讀題目及摘要后排除了與課題無關(guān)的文獻，剩余文獻112篇。通過進一步閱讀全文排除了基礎(chǔ)研究、綜述和回顧性研究，最終納入文獻24篇[4-27]，其中英文文獻19篇，中文文獻5篇。共計4 316例病人，右美托咪定組2 165例，對照組2 151例。納入的24項研究均采用計算機隨機數(shù)字生成器或隨機數(shù)字表法產(chǎn)生隨機序列;16項研究采用了雙盲法，2項研究采用了單盲法，4項研究未采用盲法，2項研究未明確提及施盲方法;所有文獻均無明確的結(jié)果數(shù)據(jù)缺失和選擇性報道（圖1）。納入文獻的發(fā)表偏倚較?。▓D2）。

2.2Meta分析

2.2.1右美托咪定對機械通氣時間的影響7項研究報道了右美托咪定對病人機械通氣時間的影響。將中位數(shù)和四分位數(shù)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差后對7項研究的數(shù)據(jù)進行Meta分析，結(jié)果顯示，右美托咪定組的機械通氣時間較對照組顯著縮短（SMD=-0.20，95%CI=-0.33～-0.08，P<0.01）。見圖3。同時對4項長期鎮(zhèn)靜（鎮(zhèn)靜持續(xù)時間>24 h）以及1項短期鎮(zhèn)靜（鎮(zhèn)靜時間≤24 h）研究進行了亞組分析，結(jié)果顯示，長期鎮(zhèn)靜亞組中右美托咪定組機械通氣時間較對照組顯著縮短（SMD=-0.15，95%CI=-0.29～-0.01，P<0.01），而短期鎮(zhèn)靜亞組中右美托咪定組的機械通氣時間與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見圖4。

2.2.2右美托咪定對ICU住院時間的影響13項研究報道了ICU住院時間。將中位數(shù)和四分位數(shù)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差后對13項研究的數(shù)據(jù)進行Meta分析，結(jié)果顯示，右美托咪定組的ICU住院時間顯著短于對照組（SMD=-0.35，95%CI=-0.47～-0.23，P<0.01）。見圖5。同時對符合長期鎮(zhèn)靜標(biāo)準(zhǔn)的5項研究進行了亞組分析（無符合標(biāo)準(zhǔn)的短期鎮(zhèn)靜研究），結(jié)果顯示，右美托咪定組的ICU住院時間顯著短于對照組（SMD=-0.25，95%CI=-0.40～-0.10，P<0.01）。見圖6。

2.2.3右美托咪定對譫妄發(fā)生率的影響10項研究報道了譫妄病例數(shù)。Meta分析顯示，右美托咪定組的譫妄發(fā)生率顯著低于對照組（OR=0.75，95%CI=0.66～0.84，P<0.01）。見圖7。同時對5項長期鎮(zhèn)靜及1項短期鎮(zhèn)靜研究進行了亞組分析，結(jié)果顯示，長期鎮(zhèn)靜亞組中右美托咪定組譫妄發(fā)生率顯著低于對照組（OR=0.56，95%CI=0.43～0.72，P<0.01），短期鎮(zhèn)靜亞組中右美托咪定組與對照組譫妄發(fā)生率比較差異無顯著性（P>0.05）。見圖8。

2.2.4右美托咪定對心動過緩發(fā)生率的影響有14項研究報道了心動過緩病例數(shù)，其中7項研究符合長期鎮(zhèn)靜的標(biāo)準(zhǔn)，2項研究符合短期鎮(zhèn)靜的標(biāo)準(zhǔn)。

Meta分析的結(jié)果顯示，右美托咪定組病人心動過緩發(fā)生率較對照組明顯增加（RR=2.29，95%CI=1.87～2.79，P<0.01）。見圖9。長期鎮(zhèn)靜亞組中右美托咪定組的心動過緩發(fā)生率較對照組明顯增加（RR=2.24，95%CI=1.74～2.88，P<0.01），短期鎮(zhèn)靜亞組中右美托咪定組病人心動過緩發(fā)生率也較對照組明顯增加（RR=2.97，95%CI=1.59～5.55，P<0.01）。見圖10。

2.2.5右美托咪定對低血壓發(fā)生率的影響12項研究報道了低血壓病例數(shù)。數(shù)據(jù)合并后發(fā)現(xiàn)存在較大異質(zhì)性，檢查后發(fā)現(xiàn)RICHARD 的研究為異質(zhì)性來源，對其進行敏感性檢測后發(fā)現(xiàn)其不影響數(shù)據(jù)結(jié)果，剔除該組數(shù)據(jù)后將剩余數(shù)據(jù)再次合并，同時將符合標(biāo)準(zhǔn)的4項研究納入長期鎮(zhèn)靜亞組，3項研究納入短期鎮(zhèn)靜亞組。Meta分析顯示，右美托咪定組的低血壓發(fā)生率較對照組明顯增加（RR=1.94，95%CI=1.54～2.44，P<0.01）。長期鎮(zhèn)靜亞組中右美托咪定組低血壓發(fā)生率較對照組增加（RR=2.14，95%CI=1.57～2.91，P<0.01），短期鎮(zhèn)靜亞組中右美托咪定組低血壓發(fā)生率也較對照組增加（RR=1.70，95%CI=1.13～2.55，P<0.01）。見圖11、12。

2.2.6右美托咪定對28 d病死率的影響6項研究報道了28 d死亡病例數(shù)，其中4項符合標(biāo)準(zhǔn)的研究納入長期鎮(zhèn)靜亞組，無研究符合短期鎮(zhèn)靜標(biāo)準(zhǔn)。Meta分析顯示，右美托咪定組的28 d病死率與對照組比較無明顯改善（RR=0.84，95%CI=0.64～1.11，P>0.05）。長期鎮(zhèn)靜亞組中右美托咪定組病人28 d病死率與對照組相比較無改善（RR=0.91，95%CI=0.67～1.24，P>0.05）。見圖13、14。

3討論

ICU的住院病人由于自身疾病、持續(xù)的聲光刺激、使用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物、頻繁的翻身等原因會產(chǎn)生焦慮、躁動，從而使機體處于應(yīng)激狀態(tài)，損害機體的免疫和修復(fù)功能[28]。同時，ICU病人普遍存在著睡眠剝奪現(xiàn)象，而這與ICU病人譫妄的發(fā)生有顯著相關(guān)性，進而顯著增加病人病死率及ICU住院時間[29]。恰當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療可以使病人處于安靜舒適的狀態(tài)，減輕機體的應(yīng)激反應(yīng)，保障病人的睡眠，達到預(yù)防譫妄、改善預(yù)后的目的[30]。

鎮(zhèn)靜的目標(biāo)是使病人平靜、合作，易于喚醒并可表達他們的需求[31]，而右美托咪定可以很好地滿足臨床需要。右美托咪定是一種選擇性α2受體激動劑，相對于苯胺咪唑啉而言具有更高的選擇性，它通過作用于腦內(nèi)藍斑核、脊髓后角突觸前及中間神經(jīng)元突觸后膜的α2受體抑制疼痛信號的傳導(dǎo)，還可抑制去甲腎上腺素的釋放，從而起到鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮的作用[32]。由于該藥并不作用于中腦網(wǎng)狀上行系統(tǒng)和GABA受體，引發(fā)的是自然非動眼睡眠狀態(tài)（類似于生理睡眠二期的睡眠）[33-34]，使得使用右美托咪定鎮(zhèn)靜的病人更容易被喚醒，呼吸抑制較少[2]。右美托咪定的藥代動力學(xué)不受病人年齡、性別、種族或嚴(yán)重腎功能不全等因素的影響[35-37]。但也有研究結(jié)果表明，右美托咪定主要在肝臟中代謝，因此在肝功能損害的病人中應(yīng)謹(jǐn)慎使用，并應(yīng)考慮減少維持劑量[35]?？傮w來說，右美托咪定是一種效果良好、副作用較少、適用范圍較廣的鎮(zhèn)靜藥物。大量的臨床試驗結(jié)果也表明，應(yīng)用右美托咪定的病人處于目標(biāo)鎮(zhèn)靜范圍內(nèi)的時間更長，機械通氣時間、拔管時間、住ICU時間縮短。2012年的PAD指南也對右美托咪定的臨床應(yīng)用價值給予了肯定[3]。但2017年KAWAZOE等[4]的研究卻顯示，右美托咪定并沒有改善病人的28 d無呼吸機天數(shù)及病死率。最新版的《中國成人ICU鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜指南》對右美托咪定也僅為弱推薦[5]。因此，我們認(rèn)為有必要再次匯總相關(guān)文獻，對其臨床效果進行評估。

本Meta分析重新匯總了近十幾年來高質(zhì)量的RCT研究，特別是納入了近3年新發(fā)表的研究結(jié)果。分析結(jié)果表明，相較于應(yīng)用丙泊酚及苯二氮類藥物的病人，應(yīng)用右美托咪定病人的機械通氣時間及ICU住院時間縮短，譫妄發(fā)生率降低，但28 d病死率兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。同時，應(yīng)用右美托咪定的病人心動過緩及低血壓的發(fā)生率更高。為進一步明確右美托咪定對ICU機械通氣病人長期鎮(zhèn)靜和短期鎮(zhèn)靜的效果，本研究進行了亞組分析。結(jié)果表明，在長期鎮(zhèn)靜亞組中得出了與總體Meta分析相同的結(jié)論，但在短期鎮(zhèn)靜亞組中卻發(fā)現(xiàn)右美托咪定未能縮短病人的機械通氣時間和減少譫妄的發(fā)生，心動過緩及低血壓的發(fā)生率仍高于對照組。既往一項針對CABG術(shù)后病人短期鎮(zhèn)靜的相關(guān)研究也得出了類似的結(jié)論：與異丙酚組相比，右美托咪定組嗎啡和咪達唑侖的需求無明顯差別，機械通氣時間和ICU住院時間并未縮短[38]?？傮w來看，相對于目前應(yīng)用廣泛的其他鎮(zhèn)靜藥物而言，右美托咪定雖然未能降低病人的病死率，但在縮短ICU機械通氣病人機械通氣時間、ICU住院時間方面仍有其優(yōu)勢，這對于促進病人病情恢復(fù)，避免病人在ICU期間再次發(fā)生感染有較大的意義，同時也會減少病人住院花費，減輕其經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。右美托咪定減少譫妄發(fā)生的作用不僅有利于病人康復(fù)，也會對病人的遠期預(yù)后產(chǎn)生積極的影響，但由于缺乏相應(yīng)數(shù)據(jù)，本文未能對病人的遠期預(yù)后進行分析。應(yīng)用右美托咪定的病人低血壓、心動過緩的發(fā)生率較高，可能與右美托咪定作用于突觸前α2受體，抑制去甲腎上腺素釋放，抑制交感神經(jīng)傳導(dǎo)，增加迷走神經(jīng)活性有關(guān)?？梢酝ㄟ^減少負(fù)荷量劑量及輸注速度來避免低血壓及心動過緩發(fā)生，對于已經(jīng)發(fā)生的病人，一般在暫停用藥數(shù)分鐘后可自行恢復(fù)，僅少數(shù)病人需使用藥物來糾正。理論上右美托咪定可以很好地誘導(dǎo)淺鎮(zhèn)靜，同時兼具鎮(zhèn)痛作用，在實現(xiàn)良好鎮(zhèn)痛的同時可以減少嗎啡、芬太尼等鎮(zhèn)痛藥物的用量。但對短期鎮(zhèn)靜亞組分析卻得出了負(fù)面的結(jié)論，考慮其原因可能為：①納入的研究數(shù)量少，樣本量不足，無法得出陽性結(jié)果;②納入3項研究均為術(shù)后病人，一般身體狀況較好，較少發(fā)生撤機困難、譫妄等情況，因此在術(shù)后病人中應(yīng)用右美托咪定在改善機械通氣時間等指標(biāo)上可能效果不明顯。需要深入研究。

本研究存在一定的局限性：①某些研究提供的數(shù)據(jù)為中位數(shù)及四分位數(shù)形式，在應(yīng)用適宜的統(tǒng)計學(xué)方法后雖然可將其最大限度地轉(zhuǎn)化為近似的均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差，但仍可能存在誤差，影響分析結(jié)果;②本Meta分析漏斗圖顯示存在一定的發(fā)表偏倚，但并不嚴(yán)重;③納入短期鎮(zhèn)靜組的研究數(shù)量較少，結(jié)果的可靠性有待進一步研究驗證。

綜上所述，相對于丙泊酚及苯二氮類藥物而言，右美托咪定可以縮短病人的機械通氣時間及ICU住院時間，降低譫妄發(fā)生率，但不能明顯改善病人的28 d病死率;應(yīng)用右美托咪定也意味著病人將面臨更高的發(fā)生心動過緩及低血壓的風(fēng)險。對于術(shù)后短期鎮(zhèn)靜病人，右美托咪定并不能縮短病人的機械通氣時間，減少譫妄的發(fā)生，而且心動過緩及低血壓的發(fā)生率仍高于對照組。因此，對于ICU需要長期鎮(zhèn)靜的機械通氣病人可以根據(jù)其病情、鎮(zhèn)靜目標(biāo)等因素綜合考慮選擇使用右美托咪定，但對于存在心功能不全、血流動力學(xué)不穩(wěn)定等因素的病人，應(yīng)該更加謹(jǐn)慎地進行評估，如需使用則要在應(yīng)用過程中加強監(jiān)護。而對于短期鎮(zhèn)靜的機械通氣病人，目前不推薦優(yōu)先選用右美托咪定。

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（本文編輯 馬偉平）