含酸敏感化學(xué)鍵的pH敏感性脂質(zhì)體在腫瘤治療中研究進(jìn)展

龔晨，廉明明，張大鵬，王娜，彭海生

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含酸敏感化學(xué)鍵的pH敏感性脂質(zhì)體在腫瘤治療中研究進(jìn)展

龔晨，廉明明，張大鵬，王娜，彭海生

150076 黑龍江，哈爾濱商業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心（龔晨）；163319 黑龍江，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)大慶校區(qū)藥學(xué)院（廉明明、張大鵬、王娜、彭海生）

化學(xué)藥物治療簡稱化療，是癌癥治療的有效手段之一，阿霉素（doxorubicin，DOX）、紫杉醇（paclitaxel，PTX）等用于化療的細(xì)胞毒性物質(zhì)可顯著改善癌癥患者的生活質(zhì)量[1]。但多數(shù)成藥的細(xì)胞毒性成分對腫瘤細(xì)胞選擇性差，且存在非靶向性的全身副作用。迄今為止，這些問題仍然是化學(xué)治療的主要瓶頸[2]。為了提高腫瘤細(xì)胞選擇性，改善抗癌療效，多功能納米系統(tǒng)研發(fā)受到了普遍關(guān)注[3]。常見的藥物遞送系統(tǒng)包括：膠束[4]、脂質(zhì)體[5]、金屬納米粒子[6]、二氧化硅粒子等[7]。

脂質(zhì)體是一種粒徑分布在 100 nm 左右，具有磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)，用于藥物遞送和成像應(yīng)用的超分子納米載體[8]。脂質(zhì)體遞送藥物的優(yōu)點有以下幾點：①能夠提高包封藥物的溶解度；②能夠提高藥物穩(wěn)定性，防止藥物發(fā)生降解；③具有被動靶向能力（enhanced permeability and retention effect，EPR效應(yīng)），減少包封藥物的非特異性副作用和毒性，提高其療效及治療指數(shù)；④通過化學(xué)修飾，在脂質(zhì)體表面連接特異性配體，使藥物具有主動靶向性；⑤與多種生物材料有較高的相容性?；谥|(zhì)體的以上性質(zhì)，使得其在臨床試驗中有廣泛應(yīng)用，脂質(zhì)體制劑通過使用被動和主動靶向策略，增加癌細(xì)胞中藥物的細(xì)胞內(nèi)濃度，同時最小化正常細(xì)胞中的毒性，從而增強抗癌作用并降低全身毒性[9]。

正常組織與血液的 pH 值在 7.0 ~ 7.4 之間，而癌細(xì)胞在需氧或厭氧條件下都有很高的糖酵解速率，糖酵解使葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞周圍的 pH 低于正常組織呈現(xiàn)酸性。已經(jīng)證明腫瘤組織具有 5.7 ~ 7.0 的酸性 pH 值，內(nèi)體和溶酶體則具有更低的 pH 值，在 4.5 ~ 5.5 范圍內(nèi)。用于癌癥治療的藥物和載體通過胞吞作用內(nèi)化進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，隨后被內(nèi)體和溶酶體捕獲，因此常常設(shè)計 pH 敏感的藥物遞送系統(tǒng)應(yīng)用于抗癌藥物的腫瘤細(xì)胞遞送[10]。通?；谝韵聝煞N策略設(shè)計并制備 pH 敏感性脂質(zhì)體。

首先，在脂質(zhì)體制備過程中，引入可質(zhì)子化或可去質(zhì)子化的脂材，常用的可質(zhì)子化基團包括氨基、咪唑基等，可去質(zhì)子化基團包括磺酸酯和羧基等。以酸性基團為例，在生理 pH 條件下，脂材中酸性基團保持陰離子化狀態(tài)，而在弱酸性條件下，陰離子轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，導(dǎo)致脂材的溶解性、空間構(gòu)象、排列方式等發(fā)生轉(zhuǎn)變，最終使脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)通過磷脂雙分子膜轉(zhuǎn)變，釋放包封藥物，實現(xiàn)藥物對腫瘤組織的靶向釋放。例如，最為常見的可質(zhì)子化脂材膽固醇半琥珀酸酯（cholesteryl hemisuccinate，CHEMS），與含不飽和雙鍵的二油酰磷脂酰乙醇胺（dioleoyl phosphoethanolamine，DOPE）共同構(gòu)建的脂質(zhì)體就具有酸敏感下觸發(fā)釋放特性[11]。

另外，酸敏感化學(xué)鍵已被廣泛用于制備具有酸敏感特性的納米藥物遞送系統(tǒng)。例如，Liu 等[12]綜述了相關(guān)研究進(jìn)展，這種基于化學(xué)鍵斷裂的藥物釋放，具有穩(wěn)定性高，釋放速度快等優(yōu)點，常見的可斷裂結(jié)構(gòu)見表 1。其中 pH 敏感性的腙鍵、醚鍵和原酸酯結(jié)構(gòu)在 pH 敏感性脂質(zhì)體中的應(yīng)用已有報道。這些化學(xué)鍵或結(jié)構(gòu)在中性和堿性環(huán)境中穩(wěn)定，在酸性環(huán)境下易水解斷裂，應(yīng)用該化學(xué)變化實現(xiàn)脂質(zhì)體的觸發(fā)釋放。按觸發(fā)策略的不同主要分為兩類：一類是利用酸敏感化學(xué)鍵觸發(fā)調(diào)控預(yù)留在脂質(zhì)體表面的肽類細(xì)胞活性物質(zhì)，如細(xì)胞穿透肽，最終提高包載藥物的靶向性；另一類是在制備脂質(zhì)體脂材結(jié)構(gòu)中引入酸敏感化學(xué)鍵，通過脫除聚乙二醇保護鏈或改變脂材構(gòu)象等方式，提高腫瘤對藥物的攝取。本綜述將根據(jù)以上兩種分類方式介紹含酸敏感化學(xué)鍵的 pH 敏感性脂質(zhì)體研究進(jìn)展。

表 1 酸敏感化學(xué)鍵及其水解產(chǎn)物

續(xù)表 1

酸敏感鍵化學(xué)結(jié)構(gòu)水解產(chǎn)物舉例文獻(xiàn) 酰胺鍵[17] [18] 縮醛[19] 縮酮[20] 乙烯基醚[21] 原酸酯[22]

1 含酸敏感化學(xué)鍵的肽類修飾脂質(zhì)體

細(xì)胞穿透肽（cell penetrating peptides，CPP）是一類能夠穿過細(xì)胞膜被細(xì)胞吸收的相對短的陽離子或兩親性肽，CPP 修飾的脂質(zhì)體可提高細(xì)胞對納米顆粒的攝取，是藥物載體在輸送過程中，克服細(xì)胞障礙的有效修飾方法之一[23]。然而 CPP 的細(xì)胞穿透性并不對腫瘤細(xì)胞具有特異性，使得 CPP 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞藥物攝取的有效性受到限制。為了提高 CPP 修飾脂質(zhì)體的靶向性，可通過某種方式使 CPP 片段在到達(dá)腫瘤部位前，一直處于屏蔽狀態(tài)，降低其穿透正常組織細(xì)胞產(chǎn)生的不良反應(yīng)。當(dāng)脂質(zhì)體到達(dá)腫瘤部位后，應(yīng)用腫瘤的酸性微環(huán)境，觸發(fā)酸敏感化學(xué)鍵斷裂實現(xiàn) CPP 去屏蔽。最終載藥納米粒子被表面修飾的活性 CPP 帶入細(xì)胞內(nèi)部，實現(xiàn)靶向給藥[24]。

1.1 通過長鏈聚乙二醇調(diào)節(jié)脂質(zhì)體表面細(xì)胞穿透肽活性

Koren 等[25]設(shè)計并驗證了一種多修飾的脂質(zhì)體納米載體，其表面裝載了腫瘤特異性抗體 mAb（2C5）、具有細(xì)胞穿透活性的 TAT 肽（transcription activator，TAT），以及通過 pH 敏感腙鍵連接的長鏈聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）（圖 1）。其中 mAb（2C5）抗體通過 PEG3400與脂質(zhì)體相連接，TAT 肽通過 PEG1000與脂質(zhì)體相連接，而酸敏感化學(xué)鍵連接的 PEG 分子則為 PEG2000。PEG 連接臂最長的 mAb（2C5）抗體暴露在脂質(zhì)體粒子最外層，能夠特異性識別腫瘤細(xì)胞表面對應(yīng)抗原，實現(xiàn)脂質(zhì)體的靶向作用。與酸敏感腙鍵相連的 PEG2000 可以延長脂質(zhì)體的血液循環(huán)，并在非腫瘤環(huán)境下通過物理方式屏蔽最內(nèi)層的 TAT肽，使得該納米粒子在體內(nèi)循環(huán)過程中，不表現(xiàn)出細(xì)胞穿透活性。當(dāng)該納米粒子通過 mAb（2C5）抗體錨定到腫瘤細(xì)胞后，由于腫瘤的酸性微環(huán)境，腙鍵水解使長鏈 PEG2000 與脂質(zhì)體斷開，裸露的 TAT 肽發(fā)揮細(xì)胞穿透活性，促進(jìn)脂質(zhì)體進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。在體外細(xì)胞實驗中通過流式細(xì)胞儀和熒光顯微技術(shù)觀察到修飾后的脂質(zhì)體有更強的細(xì)胞攝取能力。此外，還發(fā)現(xiàn)預(yù)暴露于較低 pH 環(huán)境中的包載阿霉素的脂質(zhì)體的細(xì)胞毒性增加，證實 TAT 肽的去屏蔽的有效性。

圖 1 含酸敏感化學(xué)鍵和 TAT 肽的多功能 PEG 化脂質(zhì)體

膠原蛋白 I 通過細(xì)胞基質(zhì)與腫瘤細(xì)胞連接，是功能性納米顆粒的固有運輸屏障。在治療前破壞膠原蛋白 I 可改善納米顆粒在腫瘤中的滲透。Zhang 等[26]利用腫瘤酸性環(huán)境構(gòu)建了pH 敏感性脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)（Cl-Lip），其表面修飾了具有細(xì)胞穿透活性的 R8 肽（通過 PEG2000 與脂質(zhì)體相連），以及通過 pH 敏感腙鍵與脂質(zhì)體連接的 PEG5000（圖 2）。在治療乳腺癌前先使用能降解膠原蛋白 I 的游離氯沙坦，在氯沙坦顯著消耗具有腫瘤保護作用的膠原蛋白 I 后，再給藥 pH 敏感性脂質(zhì)體，隨后脂質(zhì)體通過 EPR 效應(yīng)蓄積到腫瘤組織時，長鏈 PEG 由于腙鍵的水解而與脂質(zhì)體斷開，同時將 R8 肽暴露在腫瘤細(xì)胞外，脂質(zhì)體通過 R8 肽的介導(dǎo)而內(nèi)化到腫瘤細(xì)胞中。隨后驗證了附載紫杉醇的 Cl-Lip 對 4T1 乳腺癌荷瘤小鼠有高腫瘤靶向性和細(xì)胞內(nèi)化能力，這使其在乳腺癌治療中具有更好的抗腫瘤效果。

圖 2 具有酸敏感鍵的 PEG 和 R8 肽修飾的脂質(zhì)體

1.2 通過復(fù)合肽調(diào)節(jié)脂質(zhì)體表面細(xì)胞穿透肽活性

Xiang 等[27]設(shè)計了一種 pH 敏感的可控制激活的細(xì)胞穿透肽復(fù)合物（activatable cell-penetrating peptide，ACPP），它由具有細(xì)胞穿透活性的 R8 肽、酸敏感腙鍵以及聚陰離子抑制肽相互連接而成（圖 3）。將 ACPP 修飾在包裹有小干擾 RNA（small interfering RNA，siRNA）的脂質(zhì)體表面，可以增強 siRNA 的生物穩(wěn)定性及細(xì)胞攝取。在體循環(huán) （pH = 7.4）中，聚陰離子抑制肽中存在酸性氨基酸殘基，如谷氨酸和組氨酸殘基，由于其較低的 pKa 值而帶負(fù)電，導(dǎo)致 R8 肽表面堿性氨基酸（精氨酸）的聚陽離子部分被靜電相互作用屏蔽。脂質(zhì)體通過 EPR 效應(yīng)在 pH 降低的腫瘤組織中累積后，脂質(zhì)體表面的 ACPP 由于酸催化的腙鍵水解而發(fā)生斷裂，抑制肽與 R8 肽分離。此外，從 ACPP 上斷裂下來的抑制肽由于具有組氨酸殘基，可捕獲酸性環(huán)境中的質(zhì)子，提高了屏蔽域陰離子濃度，這會進(jìn)一步促進(jìn) ACPP 上的腙鍵水解，加速激活 R8 肽活性。隨后去屏蔽的 R8 肽將促進(jìn)脂質(zhì)體的細(xì)胞膜穿透和溶酶體逃逸。在 MCF-7 和 A549 細(xì)胞中均觀察到 siRNA 的溶酶體逃逸和有效的細(xì)胞質(zhì)釋放。鑒于其酸敏感性和治療效力，這種新開發(fā)的 pH 敏感性 ACPP 介導(dǎo)的脂質(zhì)體系統(tǒng)可作為基于 siRNA 治療癌癥的有效藥物遞送平臺。

圖 3 用于遞送 siRNA 的 pH 敏感性可控制激活的細(xì)胞穿透肽修飾的脂質(zhì)體

1.3 通過釋放脂質(zhì)體表面肽激活肽活性

內(nèi)吞作用是脂質(zhì)體進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的重要方式之一，進(jìn)入細(xì)胞后，脂質(zhì)體會被內(nèi)體包裹，影響載藥釋放。要進(jìn)一步發(fā)揮藥效，脂質(zhì)體需從內(nèi)體中逃脫。蜂毒肽是來自于天然蜂毒的含 26 個氨基酸的多肽，具有很高的生物膜裂解活性。Oude Blenke 等[28]發(fā)現(xiàn)蜂毒肽的 N 端與脂質(zhì)體通過不可斷裂化學(xué)鍵相連后，肽的膜裂解活性被顯著抑制。應(yīng)用該抑制現(xiàn)象，設(shè)計制備了一種對正常細(xì)胞膜安全，但可逃逸內(nèi)體膜的表面肽修飾脂質(zhì)體（圖 4）。該脂質(zhì)體表面通過腙鍵與蜂毒肽的 N 端連接，連接的蜂毒肽在體內(nèi)運輸過程中并無膜裂解活性。但被腫瘤細(xì)胞攝取進(jìn)入內(nèi)體后，由于內(nèi)體 pH = 5.6 的酸環(huán)境，腙鍵水解使蜂毒肽從脂質(zhì)體表面脫落，裂解內(nèi)體膜，完成脂質(zhì)體的內(nèi)體逃逸。

圖 4 以酸性 pH 為觸發(fā)條件從脂質(zhì)體表面激活并釋放蜂毒肽

2 用含酸敏感化學(xué)鍵的脂材構(gòu)建pH 敏感性脂質(zhì)體

在磷脂或膽固醇等脂材結(jié)構(gòu)中插入酸敏感化學(xué)鍵，酸性環(huán)境中，組成脂質(zhì)體的脂材由于酸敏感化學(xué)鍵的斷裂，會導(dǎo)致磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)被破壞，或者脫除對脂質(zhì)體表面具有保護作用的聚乙二醇鏈，促進(jìn)藥物釋放或增強細(xì)胞攝取。在脂質(zhì)體制備中，最常用的酸敏感化學(xué)鍵包括原酸酯、腙鍵和醚鍵。

2.1 原酸酯結(jié)構(gòu)

原酸酯是羧酸的水合物形成的酯類，即在同一碳原子上連有三個烷氧基的有機化合物。其在酸性條件下會分解為羧酸和醇類。Huang 等[29]以原酸酯為原料合成了原酸酯磷酸膽堿（OEPC），這種脂材在 pH = 8.5 的緩沖液中可以自發(fā)形成脂質(zhì)體（圖 5）。在酸性環(huán)境中，原酸酯的酸水解會將 OEPC 從雙鏈兩親物轉(zhuǎn)化為單鏈溶血磷酸膽堿（溶血 PC），將 OEPC 脂質(zhì)體轉(zhuǎn)化為溶血 PC 膠束。隨著 OEPC 脂質(zhì)體的崩解，釋放載藥。應(yīng)用 8-氨基萘-1,3,6-三磺酸（ANTS）與對二甲苯雙吡啶鎓溴化物（DPX）之間的熒光淬滅特性證實了 OEPC 脂質(zhì)體的 pH 敏感性。并隨后指出 OEPC 脂質(zhì)體的酸水解主要分為延遲階段和爆發(fā)階段。延遲時間階段的裂解速度隨著 pH 的降低而縮短；爆發(fā)階段的裂解速度快，不受 pH 的影響。

Guo 等[30]將聚乙二醇通過原酸酯鍵與二硬脂酰甘油連接，制備了酸敏感脂材（POD），并與 DOPE 聯(lián)用制備脂質(zhì)體（圖 6）。由于相鄰的 DOPE 之間，親水性氨基頭部與另一分子 DOPE 上的磷酸基之間會因正負(fù)電荷產(chǎn)生強烈的相互作用，使 DOPE 分子頭部互相聚集而難于形成磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)?；煊?POD 的 DOPE 脂質(zhì)體，在中性 pH 下，POD 能提供空間位阻以防止 DOPE 之間的相互接觸。當(dāng) pH 降低時，原酸酯水解使得 POD 結(jié)構(gòu)斷裂，喪失空間間隔作用，導(dǎo)致 DOPE 發(fā)生形變從而引發(fā)脂質(zhì)體內(nèi)容物滲漏。隨后使用 ANTS/DPX 滲漏測定和脂質(zhì)混合測定研究了 pH 引發(fā)的 POD/DOPE 脂質(zhì)體去穩(wěn)定化的動力學(xué)。當(dāng)酸催化水解導(dǎo)致脂質(zhì)體表面 POD 的摩爾百分比降低，引發(fā)囊間脂質(zhì)混合，導(dǎo)致內(nèi)容物釋放爆發(fā)。

圖 5 OEPC 脂質(zhì)體的酸敏感轉(zhuǎn)化

圖 6 POD/DOPE 脂質(zhì)體的 pH 敏感性機制

2.2 腙鍵

聚乙二醇化的脂質(zhì)體具有長循環(huán)特性，但該保護鏈的存在限制了腫瘤細(xì)胞對脂質(zhì)體的后期攝取。當(dāng) PEG 修飾脂質(zhì)體通過被動或主動策略安全到達(dá)腫瘤部位后，周圍酸性微環(huán)境水解脂質(zhì)體表面的酸敏感化學(xué)鍵，剝離保護的聚乙二醇，可實現(xiàn)腫瘤細(xì)胞對脂質(zhì)體的高效吸收。

腙（hydrazone，HZ）是肼與醛或酮縮合產(chǎn)生的一類化合物，其 C=N 鍵具有酸性易水解特性。Kanamala 等[31]設(shè)計合成了一種 pH 敏感性脂材，將聚乙二醇通過腙鍵與膽甾醇半琥珀酸酯（PEG-HZ-CHEMS）連接，并與 DOPE 制備了雙重 pH 敏感性脂質(zhì)體（圖 7）。當(dāng)脂質(zhì)體通過 EPR 效應(yīng)被動靶向到腫瘤細(xì)胞后，腙鍵由于酸性 pH 而發(fā)生水解，使 PEG 脫離脂質(zhì)體表面，增強了腫瘤細(xì)胞對脂質(zhì)體的細(xì)胞攝取。酸性環(huán)境隨后導(dǎo)致余下的 CHEMS 發(fā)生質(zhì)子化，使 CHEMS 與 DOPE 組成的脂質(zhì)體雙層結(jié)構(gòu)被破壞，引起脂質(zhì)體的裂解，進(jìn)而釋放包封藥物。與不具備 PEG 斷裂功能的一般 DOPE/CHEMS 脂質(zhì)體相比，雙重 pH 敏感性脂質(zhì)體在 pH = 5 時藥物釋放速度更快，能更有效地釋放其熒光負(fù)載，細(xì)胞毒性實驗顯示其有更強的細(xì)胞毒性。

Nie 等[32]通過吡啶基腙鍵將巰基吡啶聚乙二醇（OPSS-PEG）與膽固醇（CHOL）偶聯(lián)，制備了包載聚乙烯亞胺（PEI）和 DNA 的 pH 敏感性脂質(zhì)體（圖8）。PEG-HZ-CHOL 的結(jié)構(gòu)中另含有吡啶基二硫鍵，可與含巰基的熒光染料或靶向性基團相連，實現(xiàn)對脂質(zhì)體的監(jiān)測及給藥靶向性。利用酸性環(huán)境中腙鍵水解特性使脂質(zhì)體在腫瘤周圍脫去對其有保護作用的 PEG 鏈，從而增強細(xì)胞對脂質(zhì)體的攝取，提高基因轉(zhuǎn)染效率。通過流式細(xì)胞術(shù)和共聚焦掃描顯微鏡，證實了增強的轉(zhuǎn)染效率是由于脂質(zhì)體表面的 PEG 分離所致。

2.3 醚鍵

乙烯基醚鍵（vinyl ether，VE）在酸性條件下飽和 C-O 鍵一側(cè)會發(fā)生水解斷裂，生成對應(yīng)的醇和醛。應(yīng)用該化學(xué)特性，Shin 等[33]將 PEG 與雙油酸甘油酯通過乙烯基醚鍵相連，根據(jù) PEG 鏈長度和乙烯基醚鍵連接位點的不同，設(shè)計合成了 4 種酸敏感脂材（ST302、ST305、ST352 及ST355），并利用這 4 種脂材分別與 DOPE 聯(lián)用制備脂質(zhì)體（圖 9）。通過鈣黃綠素釋放動力學(xué)實驗發(fā)現(xiàn)，ST352、ST355 構(gòu)建的脂質(zhì)體更利于鈣黃綠素的釋放。由于 ST352、ST355 結(jié)構(gòu)中的磷酸基團加速了乙烯基醚氧原子的質(zhì)子化速率，使該結(jié)構(gòu)更易于酸性條件下釋放聚乙二醇的保護鏈，從而增加腫瘤細(xì)胞對脂質(zhì)體的攝取。這項研究證明在脂質(zhì)體膜表面存在負(fù)電荷可以加速酸催化乙烯醚基水解，提高藥物的靶向性。

Kim 等[34]將聚乙二醇單甲醚（mPEG）與 1,3-雙十八烷基外消旋甘油（DOG）通過苯基取代的乙烯基醚（PIVE）連接，并利用這種 pH 敏感性脂材，與 DOPE 共同制備用于基因遞送的脂質(zhì)體（圖 10）。合成 6 種在苯環(huán)上含有不同取代基的 mPEG-PIVE-DOG，在 pH 4.2、5.4 和 7.4 三種條件下，對這 6 種脂材的水解研究表明 PIVE 的水解速率受苯環(huán)上取代基的電子效應(yīng)影響。體外轉(zhuǎn)染實驗發(fā)現(xiàn)甲氧基取代的 PIVE 在 HEK 293 和 COS-7 細(xì)胞上顯示出更高的轉(zhuǎn)染效率。

圖 7 PEG 通過腙鍵與 CHEMS 連接合成 pH 敏感性脂材

圖 8 基于吡啶基腙鍵的 PEG 化 pH 敏感性脂質(zhì)體

圖 9 4 種酸敏感脂材：ST302、ST305、ST352、ST355

圖 10 mPEG-PIVE-DOG 不同取代基的化學(xué)結(jié)構(gòu)

3 結(jié)語

本綜述通過介紹含酸敏感化學(xué)鍵的肽類修飾的脂質(zhì)體，及非肽類修飾脂質(zhì)體兩個方面，詳細(xì)介紹了酸敏感化學(xué)鍵在 pH 敏感性脂質(zhì)體中的應(yīng)用。pH 敏感性脂質(zhì)體作為一種藥物載體，具有對正常細(xì)胞傷害小，持續(xù)作用時間長，在腫瘤組織能保持較高的藥物濃度，治療效果顯著，靶向性高等特征。但也存在脂質(zhì)體包封的藥物穩(wěn)定性差和分散度低等問題。除 pH 這種觸發(fā)因素外，國內(nèi)外已經(jīng)研究了內(nèi)源性刺激如酶活性[35]或氧化還原特性[36]以觸發(fā)納米載體的釋放。另一方面，外源性刺激例如溫度[37]、超聲[38]、光[39]、磁[40]和電化學(xué)[41]觸發(fā)，也被用作納米載體的觸發(fā)因素。隨著科研技術(shù)水平的提高，相信會有更多更有效的藥物遞送系統(tǒng)用作臨床使用，腫瘤的靶向治療水平也能達(dá)到新的高度。

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彭海生，Email：?sher1688@163.com

2019-01-14

10.3969/j.issn.1673-713X.2019.02.010