軟肝化纖湯聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝纖維化臨床觀察

楊東洋

（河南省平頂山市中醫(yī)院，河南 平頂山 467099）

肝臟纖維化是乙型肝炎向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)病理過程，該過程較為緩慢，且經(jīng)歷時間較長，患者可能無明顯癥狀，隨著病情進(jìn)一步發(fā)展，肝臟纖維化可能發(fā)展成為肝硬化或肝癌，因此控制肝臟纖維化進(jìn)展是乙型肝炎治療的重要環(huán)節(jié)[1]。近年來中西醫(yī)結(jié)合療法在乙型肝炎治療中逐漸應(yīng)用，較多研究均表明軟肝化纖湯聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝纖維化雖對肝功能、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率等無明顯改變，但可顯著改善肝臟纖維化血清學(xué)指標(biāo)[2-3]。本研究用軟肝化纖湯聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝纖維化效果較好，報道如下。

1 臨床資料

共120例，均為2015年12月至2017年12月我院中醫(yī)肝病科收治的乙型肝炎肝臟纖維化患者，隨機分為觀察組和對照組各60例。觀察組男33例，女27例；年齡38～67歲，平均（44.26±7.52）歲；病程4～35年，平均（16.54±6.38）年。對照組男31例，女29例；年齡37～64歲，平均（43.75±6.23）歲；病程3～37年，平均（15.97±6.46）年。兩組性別、年齡、病程等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合2006年中西醫(yī)肝病學(xué)會制定的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[5]中對乙型肝炎肝臟纖維化的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]擬定，主證為倦怠、乏力、面色晦暗；脅肋刺痛或脅下有痞塊；次癥為神疲懶言、食欲減退、便秘腹瀉、面部或手掌赤紅、蜘蛛痣；舌質(zhì)淡或暗紫，舌邊有瘀斑，舌下脈絡(luò)迂曲，脈弦或澀。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合西醫(yī)和中醫(yī)對HBV肝臟纖維化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：自身免疫性肝病、脂肪肝，藥物性肝炎，酒精性肝炎，合并HCV、HDV等其他類型病毒性肝炎，近6個月進(jìn)行過抗病毒或免疫調(diào)節(jié)治療，妊娠或哺乳期婦女，合并其他嚴(yán)重疾病，頑固性腹水、巨脾癥，合并膽道感染。

2 治療方法

兩組均給予抗病毒藥恩替卡韋分散片（蘇州東瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100129）0.5mg，口服，日1次。

觀察組加用軟肝化纖湯治療。藥用黨參20g，丹參20g，醋柴胡10g，郁金10g，龍葵10g，三七10g，片姜黃10g，鱉甲30g，白花蛇舌草15g，絞股藍(lán)15g，赤芍15g，炙甘草6g。1日1劑，由我院藥劑室統(tǒng)一煎制，加水煎至400mL，分早晚2次服用。

兩組療程均為24周。

3 觀察指標(biāo)

①中醫(yī)證候積分：依據(jù)《中醫(yī)新藥臨床指導(dǎo)原則》[6]擬定癥狀評分表。觀察患者體征，肝區(qū)不適、乏力、飲食異常、大便異常、舌脈異常，按無、輕度、中度、重度分別計0分、1分、2分、3分，治療后單項癥狀積分下降1分以上為改善。單項或總積分下降3分及以上為顯著改善。②記錄兩組肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常時間，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）、白蛋白/球蛋白（ALB/GLB），總膽紅素（TBIL）。③檢測治療12周、18周、24周血清乙型肝炎病毒DNA（HBV-DNA）轉(zhuǎn)陰率。④檢測治療前后兩組患者血清肝臟纖維化指標(biāo)變化，透明質(zhì)酸（HA）、層黏蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C），采用放射免疫法測定。⑤記錄不良反應(yīng)。

用SPSS22.0軟件處理分析，對連續(xù)型資料，若各組均符合正態(tài)分布且組間方差齊，則采用t檢驗行組間比較，否則用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗。無序分類資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。顯效：2項以上血清肝纖維化指標(biāo)檢測水平較治療前降低超過50%或恢復(fù)正常，肝功能基本恢復(fù)正常，證候明顯改善。有效：有2項血清肝纖維化指標(biāo)檢測值較治療前下降25%～50%，肝功能改善，證候改善。無效：未達(dá)到“有效”標(biāo)準(zhǔn)。

5 治療結(jié)果

兩組臨床療效比較見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

兩組肝功能復(fù)常時間比較見表2。

表2 兩組肝功能復(fù)常時間比較 （周，±s）

表2 兩組肝功能復(fù)常時間比較 （周，±s）

組別 例 ALT復(fù)常時間AST復(fù)常時間TBIL復(fù)常時間 ALB/GLB復(fù)常時間觀察組 60 23.98±3.24 22.15±4.37 25.65±4.52 25.94±3.84對照組 60 32.27±4.58 31.31±2.45 32.58±3.29 33.43±4.16 t 11.446 14.162 9.602 10.248 P 0.000 0.000 0.000 0.000

兩組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰比較見表3。

表3 兩組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰比較 例（%）

兩組治療前后血清肝臟纖維化指標(biāo)比較見表4。

表4 兩組治療前后血清肝臟纖維化指標(biāo)比較 （±s）

表4 兩組治療前后血清肝臟纖維化指標(biāo)比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 例 時間 HA（μg/L） LN（μg/L） PCⅢ（μg/L）Ⅳ-C（μg/L）觀察組 60治療前174.76±55.48 147.95±23.62 69.91±14.35 155.79±91.45治療后 69.67±22.54*△68.55±17.62*△40.63±15.19*△73.58±22.26*△對照組 60治療前173.83±49.35 146.88±25.76 70.24±16.67 156.34±86.85治療后95.89±27.42*84.73±18.51*52.54±14.38*92.46±65.88*

不良反應(yīng)：觀察組出現(xiàn)輕度惡心、嘔吐1例，對照組出現(xiàn)胃部不適2例，均未予處理自行緩解，兩組均未見其他不良反應(yīng)。

6 討 論

乙型肝炎是全球高發(fā)疾病，其中接近半數(shù)的乙型肝炎患者最終會發(fā)展為肝硬化或肝癌，肝臟纖維化是這一病理改變的必經(jīng)過程，但這一過程是可逆的[7]，因此阻止和逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化對控制乙肝病情惡化意義重大。恩替卡韋屬于核苷類藥物，可抑制乙肝病毒DNA的復(fù)制，起到較強的抗病毒作用，且耐藥率低，是目前臨床用于慢性乙型肝炎治療的首選藥物[8]。

肝臟纖維化屬中醫(yī)“脅痛”、“黃疸”、“鼓脹”等范疇。病機多與“濕、熱、毒、瘀、虛”有關(guān)，中醫(yī)對該病進(jìn)行辨證施治有著獨特優(yōu)勢[9]。我院自制的軟肝化纖湯與復(fù)方鱉甲軟肝片配伍相近，可隨癥狀加減。方中黨參具有健脾益肺、補中益氣的功效，能增強免疫力、擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)。丹參能活血通絡(luò)，涼血消腫，清心除煩。赤芍、三七能活血化瘀，助丹參行肝脾之血。柴胡、郁金具有疏肝理氣，抗病毒作用。龍葵、絞股藍(lán)具有清熱解毒之效；姜黃有行氣化瘀，通經(jīng)止痛的作用。鱉甲有滋陰補陽，軟堅散結(jié)的功效。甘草調(diào)和諸藥[10]。諸藥合用，共奏補氣健脾、柔肝軟堅、匡正祛邪之效。研究結(jié)果顯示，治療后兩組血清HA、LN、PCⅢ、IV-C水平較治療前均明顯降低，且觀察組顯著低于對照組。觀察組肝功能復(fù)常時間顯著較對照組短，臨床治療有效率明顯較對照組高，表明軟肝化纖湯聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝纖維療效明顯優(yōu)于單純使用恩替卡韋，與龔旭[2]、張玲[3]等研究結(jié)果相似。治療12周兩組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率無明顯差異，但治療18周觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率明顯高于對照組，表明聯(lián)合用藥可協(xié)同作用，加速促進(jìn)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，表明二者聯(lián)合應(yīng)用安全性好，不會增加不良反應(yīng)。

綜上所述，軟肝化纖湯聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝纖維化療效好，可顯著降低血清學(xué)肝纖維化指標(biāo)水平，縮短肝功能復(fù)常時間，提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，且安全性高。