七葉蓮緩釋滴丸

張倩 張文娟

七葉蓮別名小葉鴨腳木、漢桃葉、七加皮、七葉藤，為五加科植物鵝掌藤的根或莖葉七葉蓮味辛、微苦，性溫，主要分布于臺灣、云南、廣東、海南、廣西、貴州、湖南等地。

七葉蓮中含有的化學成分有：三萜皂苷、甾體、萜烯類化合物、糖、有機酸、偶氮、醌類、生物堿類和揮發(fā)油類化合物以及黃酮類化合物槲皮素、蘆丁等。其有鎮(zhèn)痛抗炎、抗驚厥、鎮(zhèn)靜催眠、抑菌等藥理作用。臨床應(yīng)用于祛風止痛、舒筋活絡(luò)、發(fā)汗解表、活血消腫等，為民間較常用的草藥，多用于三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、風濕骨痛、跌打腫痛、神經(jīng)性頭痛、胃腸痙攣、膽絞痛、風濕關(guān)節(jié)痛、骨折挫傷、刀傷燙傷、腰肌勞損、感冒發(fā)熱、咽喉腫痛、熱病疹氣、皮炎濕疹、大便燥結(jié)等癥的治療，具有良好的臨床應(yīng)用效果。

目前，市場上存在的七葉蓮相關(guān)制劑有七葉蓮片與七葉蓮酊劑。七葉蓮片為七葉蓮制成的浸膏片，為綠褐色的片;味微苦。主治祛風除濕，活血止痛。用于各種疼痛，風濕痹痛，神經(jīng)痛，胃疼，跌打骨折，外傷出血?？诜?，痛時一次2～4片，或遵醫(yī)囑。七葉蓮酊為七葉蓮制成的酊劑，為黃棕色至黃褐色的澄清液體;味苦、辛。主治祛風除濕，活血止痛。用于風濕痹痛，胃痛，跌打骨折，外傷疼痛。口服，痛時服5～10mL，一日3～5次。兩種制劑生物利用度低，而緩釋滴丸劑與其它劑型相比生物利用度高、藥品穩(wěn)定性好、藥物體積小、攜帶方便、毒副作用低的優(yōu)點，同時減少了用藥次數(shù)，避免了血藥濃度峰谷現(xiàn)象的出現(xiàn)，提高了病人的順應(yīng)性，可在臨床得到廣泛應(yīng)用。

中藥滴丸與傳統(tǒng)的中藥制劑相比較，在藥效、方便使用、起效時長等方面具有一定的優(yōu)勢，同時又兼具安全性好和不良反應(yīng)較小的特點。因此將七葉蓮與合適的基質(zhì)、輔料相混勻制成緩釋滴丸劑，用于治療祛風除濕，活血止痛，各種疼痛，風濕痹痛，神經(jīng)痛，胃疼，跌打骨折，外傷出血等癥狀。

滴丸劑系指固體或液體藥物與適當基質(zhì)加熱熔化混勻后，滴入不相容的冷凝液中、收縮冷凝而制成的小丸狀制劑，主要供口服使用。緩釋滴丸是基于緩控釋固體分散體技術(shù)并采用滴制法所制成，其在控制藥物釋放速率的同時能夠顯著增加藥物的溶解度，以達到增加藥物吸收，穩(wěn)定血藥濃度的目的。具有增加藥物溶解度和控制藥物釋放，提高生物利用度，減少服用次數(shù)和劑量等特點。

緩釋滴丸的制備采取的是利用固體分散體原理，是生產(chǎn)中常用的方法，在固體分散體中，難溶性藥物以分子、膠體、無定形或微晶狀態(tài)分散在載體中，比表面積增加，這種高分散狀態(tài)可以增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，提高難溶性藥物的生物利用度;若選用適宜的載體材料如不溶性聚合物、腸溶性材料、脂質(zhì)材料等可以延緩藥物的釋藥速度，獲得理想的緩釋制劑;不穩(wěn)定的藥物制成固體分散體后，可以提高藥物的穩(wěn)定性，使制劑的質(zhì)量易于控制，降低成本。將中藥提取物，與加熱熔融的基質(zhì)混合，成溶液混懸液或乳濁液，再滴入不相混溶的冷凝液中，由于界面張力作用使液滴收縮并冷凝成固態(tài)而制成的制劑。

緩釋滴丸的制備工藝包括藥物與基質(zhì)的混合、滴制、冷卻、除冷凝液、干燥、選丸、質(zhì)量檢驗等。優(yōu)化滴丸的制備工藝，需運用合理的設(shè)計試驗方法對基質(zhì)、冷凝液、成型工藝進行篩選，并以丸重差異、圓整度、藥物釋放度、硬度、成型情況等為指標進行綜合考察。

滴丸劑基質(zhì)的種類和比例主要通過影響滴丸的外觀、易滴制性和釋放度來影響藥物的質(zhì)量。緩釋滴丸的基質(zhì)主要是由起緩釋作用的水不溶性基質(zhì)、腸溶性基質(zhì)和起速釋作用的水溶性基質(zhì)組成。其中常用于制備緩釋滴丸的緩釋基質(zhì)主要有硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油，硬脂醇、半臺成脂肪酸酯等。將采用聯(lián)合載體PEG-6000和poloxamer188為速釋性固體分散體載體材料，硬脂酸為緩釋骨架材料，制得了緩釋效果良好的七葉蓮緩釋滴丸。

冷凝液是指將滴出的含藥液滴冷凝成固體丸劑的液體，冷凝介質(zhì)必須安全無毒，且與藥物不發(fā)生反應(yīng)。滴丸劑常用的冷凝劑有液體石蠟、植物油、甲基硅油等。

基質(zhì)的種類及比例、料液溫度、冷凝溫度、冷凝柱長、滴徑、滴距、滴速等都會影響滴丸的成型。故在制備工藝中，需要采用合理的試驗設(shè)計方案對影響滴丸成型的因素進行考察，此創(chuàng)新項目采用正交試驗法來優(yōu)選制備工藝。一般情況下，滴速過快易使滴丸相互粘連，硬度及圓整度均較差;滴速過慢，雖然圓整度和成型效果好，但是容易增加丸重差異，更不符合實際生產(chǎn)的需要。滴距主要影響到滴丸的圓整度，滴距過小，液滴來不及收縮，滴丸不圓整;滴速過大，液滴容易成扁形或因重力作用被跌散成小丸。料液溫度可影響到滴丸滴制時料液的黏度、流動性及滴出時料液的瞬間內(nèi)聚力。溫度過低，易于出現(xiàn)拖尾現(xiàn)象，圓整度差，過高則可能發(fā)生局部焦糊現(xiàn)象，且料溫過高易使滴丸表面褶皺嚴重，圓整度降低。

制成七葉蓮緩釋滴丸后需對藥品進行質(zhì)量檢查，包括：①外觀、圓整度，應(yīng)大小均一，色澤一致，無粘連現(xiàn)象。②重量差異，對于丸重在0.03g-0.3g間的小丸，重量差異限度為±10%。超出重量差異限度的丸劑不得多于2丸，并不得有1丸超出限度1倍。③釋放度試驗④穩(wěn)定性試驗，包括影響因素實驗也稱強化破壞性試驗，包括高溫、高濕、強光試驗，加速試驗、長期試驗。以及藥理性質(zhì)檢測，包括小鼠耳廓腫脹、醋酸扭體反應(yīng)、白細胞游走實驗等。