尼可地爾對(duì)PCI術(shù)中慢/無(wú)復(fù)流的STEMI患者心肌保護(hù)及并發(fā)癥預(yù)防作用研究

吳曉鵬，陳文博，黃莉，王崇振，王選琦

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是極具危害性的心血管疾病，與不穩(wěn)定型心絞痛（UA）和非ST段抬高的心肌梗死（NSTEMI）統(tǒng)稱為急性冠脈綜合征，冠狀動(dòng)脈（冠脈）斑塊損傷破裂引起急性閉塞性血栓是其主要病理基礎(chǔ)[1]，可導(dǎo)致心律失常、低血壓和休克、心力衰竭甚至猝死等嚴(yán)重并發(fā)癥，具有極高病死率，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┲滤赖闹匾?。研究證實(shí)[2]，及時(shí)診斷并盡早恢復(fù)缺血心肌血液灌注，挽救瀕死的心肌，避免梗死灶擴(kuò)大，是降低并發(fā)癥和挽救患者生命的關(guān)鍵所在。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）是治療STEMI的革命性技術(shù)，是重建狹窄或阻塞血管血運(yùn)的最有效方法，相比傳統(tǒng)藥物對(duì)恢復(fù)缺血心肌再灌注更為迅速，且預(yù)后改善效果更好。但隨著PCI廣泛推廣應(yīng)用，國(guó)內(nèi)外研究表明[3]，重建冠脈血運(yùn)并非完全等同于恢復(fù)血流灌注，實(shí)際臨床中約有10%~30%患者術(shù)中可出現(xiàn)慢/無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，嚴(yán)重影響患者治療及預(yù)后質(zhì)量。術(shù)中慢/無(wú)復(fù)流是指狹窄或阻塞冠脈已獲得完全再通，而微循環(huán)血流未得到恢復(fù)，缺血心肌組織得不到有效灌注的現(xiàn)象，被認(rèn)為是預(yù)測(cè)不良心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，已成為臨床所面臨的重點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題。雖目前關(guān)于PCI中慢/無(wú)復(fù)流報(bào)道較多，但其具體病因和發(fā)病機(jī)制仍未明確，且目前尚無(wú)特效防治手段[4]。尼可地爾是具有硝酸酯樣特性的ATP敏感的鉀通道開(kāi)放劑，具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增加灌注的作用，國(guó)內(nèi)外已有將其用于PCI治療中的報(bào)道，并證實(shí)其能顯著降低術(shù)中慢/無(wú)復(fù)流發(fā)生[5]，降低不良心血管事件發(fā)生，但就其對(duì)PCI中慢/無(wú)復(fù)流患者術(shù)后恢復(fù)影響報(bào)道較少，因此本研究筆者就展開(kāi)報(bào)道，旨在為臨床提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組 研究對(duì)象選取陜西省第四人民醫(yī)院心血管內(nèi)科于2015年10月~2017年6月間收治的PCI中慢/無(wú)復(fù)流的STEMI患者108例，納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：①均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)關(guān)于STEMI相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均符合PCI適應(yīng)征，且均于發(fā)病后12 h內(nèi)成功接受治療；③急診PCI中均出現(xiàn)慢/無(wú)復(fù)流，即前向TIMI血流分級(jí)：0~2級(jí)；④均自愿參加本次研究并簽署知情同意書(shū)，同時(shí)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①UA或NSTEMI患者；②合并心源性休克、心臟瓣膜病、機(jī)械性并發(fā)癥等患者；③合并惡性腫瘤、肝腎功能不全、自身免疫性疾病者；④近3個(gè)月內(nèi)曾接受大型外科手術(shù)、嚴(yán)重外傷或腦血管意外事件者；⑤對(duì)尼可地爾用藥過(guò)敏者。采用隨機(jī)數(shù)字法將其分為對(duì)照組和觀察組，每組各54例。兩組患者在性別、年齡、TIMI血流分級(jí)、病變部位及合并癥等基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

1.2 方法 兩組患者PCI后均給予冠心病常規(guī)二級(jí)預(yù)防藥物治療，包括氯吡格雷、阿司匹林、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、血管緊張素受體拮抗劑及他汀類藥物治療，觀察組患者在此基礎(chǔ)上，術(shù)后口服尼可地爾（H20150023，5 mg）治療，劑量：5 mg/次、3/d。兩組患者均連續(xù)治療30 d。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者PCI后即刻、72 h及30 d的梗死相關(guān)導(dǎo)聯(lián)抬高ST段回落≥50%比例；②比較兩組患者PCI前和后12 h、24 h的血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）和肌鈣蛋白I（cTnI）水平；③比較兩組患者PCI前和后7 d、30 d的腦鈉肽（BNP）水平和左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末內(nèi)徑（LVESD）及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）水平；④比較兩組患者術(shù)后30 d內(nèi)的惡性心律失常、嚴(yán)重心力衰竭、心肌梗死復(fù)發(fā)、猝死等不良心血管事件發(fā)生率。

1.4 檢測(cè)方法 采用18導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查患者PCI后梗死相關(guān)導(dǎo)聯(lián)抬高ST段回落≥50%情況，同時(shí)采用APOGEE800型彩色多普勒診斷儀行超聲心動(dòng)圖測(cè)量患者PCI后LVEDD、LVESD及LVEF值。抽取患者PCI前后各時(shí)間點(diǎn)的外周空腹血5 ml，經(jīng)3000 r/min離心10 min，提取出血清后保存于-70℃冰箱待測(cè)，采用免疫熒光法檢測(cè)血清CK-MB和cTnI水平，采用免疫放射分析法檢測(cè)血漿BNP水平，試劑盒均由齊一生物科技（上海）有限公司提供，嚴(yán)格參考操作說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線資料比較 兩組患者在性別、年齡、TIMI血流分級(jí)、病變部位及合并癥等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.2 兩組患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的梗死相關(guān)導(dǎo)聯(lián)抬高ST段回落≥50%比例比較 觀察組患者PCI后即刻、72 h、30 d的梗死相關(guān)導(dǎo)聯(lián)抬高ST段回落≥50%比例均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05，表2）。

2.3 兩組患者PCI前后的血清心肌損傷標(biāo)志物水平比較 兩組患者PCI前和后12 h的血清CK-MB和cTnI水平比較均無(wú)明顯差異（P＞0.05）；PCI后24 h，觀察組患者的血清CK-MB和cTnI水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.01，表3）。

2.3 兩組患者PCI前后的BNP及心臟結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)比較 兩組患者PCI前和后7 d的血漿BNP水平和LVEDD、LVESD及LVEF值比較均無(wú)明顯差異（P＞0.05）；PCI后30 d，觀察組患者的血漿BNP水平和LVEDD、LVESD值均明顯低于對(duì)照組（P＜0.01），LVEF值均明顯高于對(duì)照組（P＜0.01，表4）。

表1 兩組患者的基線資料比較

表2 兩組患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的梗死相關(guān)導(dǎo)聯(lián)抬高ST段回落≥50%比例比較

表3 兩組患者PCI術(shù)前后的血清心肌損傷標(biāo)志物水平比較

2.4 兩組患者術(shù)后30 d內(nèi)不良心血管事件發(fā)生率比較 觀察組患者術(shù)后30 d內(nèi)的惡性心律失常、嚴(yán)重心力衰竭、心肌梗死復(fù)發(fā)等發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05，表5）。

3 討論

急診PCI是治療STEMI的革命性醫(yī)療技術(shù)，被認(rèn)為是恢復(fù)狹窄或阻塞血管血運(yùn)的最有效方法，相比傳統(tǒng)藥物更為迅速，為患者搶救贏取寶貴時(shí)間，直接提高其預(yù)后效果。但PCI治療成功關(guān)鍵不僅需開(kāi)通閉塞血管，更需恢復(fù)冠脈有效循環(huán)功能，保證心肌充分血流灌注，以避免術(shù)中慢/無(wú)復(fù)流所致的缺血-再灌注損傷[7]。心肌聲學(xué)造影檢查發(fā)現(xiàn)，PCI實(shí)際臨床操作過(guò)程中，多達(dá)10%~30%患者成功重建血管后，心肌仍未得到有效血流灌注，出現(xiàn)慢/無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，表現(xiàn)出造影劑停滯，以及心電圖ST段未回落、持續(xù)胸痛等，最終加重心肌損傷，左心室出現(xiàn)病理性擴(kuò)張，造成心功能持續(xù)惡化，極大降低其治療和預(yù)后效果[8]。PCI中慢/無(wú)復(fù)流確切病理機(jī)制目前尚未明確，主要考慮與微血管內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激、細(xì)胞鈣超載、炎癥反應(yīng)以及微血管痙攣和栓塞等因素有關(guān)，且并證實(shí)為預(yù)測(cè)惡性心律失常、心力衰竭、心源性猝死等不良心血管事件的重要因素，并可作為心功能不全、左室重構(gòu)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[9]。因此，如何避免及治療PCI中慢/無(wú)復(fù)流，提高心肌有效血流灌注水平意義重大，但因其病因及發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，且機(jī)械操作治療尚存在諸多未知，輔助性藥物治療仍是其首選治療措施。

既往研究證實(shí)[10]，給予冠脈內(nèi)注射硝酸甘油、維拉帕米、腺苷及硝普鈉等藥物，能明顯降低PCI中慢/無(wú)復(fù)流發(fā)生率，提高冠脈TIMI血流分級(jí)，增加心肌血流灌注，促進(jìn)心功能恢復(fù)，其中單用硝酸甘油或是聯(lián)合維拉帕米是最經(jīng)典的預(yù)防無(wú)復(fù)流方法，但因其存在頭痛、血壓降低及心律失常等毒副反應(yīng)，極大限制其臨床應(yīng)用[11]。尼可地爾是一種硝酸酯類特性的ATP敏感的鉀通道開(kāi)放劑，具有擴(kuò)張冠脈、減輕心臟前后負(fù)荷、提高冠脈血流灌注等作用，其冠脈內(nèi)注射能降低STEMI患者PCI中慢/無(wú)復(fù)流發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)已得到證實(shí)[13]，能有效改善心肌微循環(huán)，促進(jìn)心肌功能恢復(fù)，降低不良心血管事件發(fā)生，但就其術(shù)后口服是否能改善PCI術(shù)中慢/無(wú)復(fù)流患者心肌微循環(huán)，目前還鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。藥理學(xué)研究表明[13]，尼可地爾具有獨(dú)特的雙重?cái)U(kuò)血管機(jī)制，一方面可發(fā)揮類硝酸酯樣作用，其代謝產(chǎn)物能激活血管平滑肌細(xì)胞中鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，提高胞質(zhì)內(nèi)環(huán)鳥(niǎo)苷酸（cGMP）含量，從而達(dá)到強(qiáng)效擴(kuò)張冠脈大血管和減輕心臟前后負(fù)荷效果；另一方面能促進(jìn)血管平滑肌上K+-ATP通道開(kāi)放，抑制肌膜上Ca2+釋放而減少鈣超載，使胞內(nèi)Ca2+含量減少，達(dá)到擴(kuò)外周動(dòng)脈和冠脈微血管，并能減輕微血管阻力作用，最終改善心肌微循環(huán)。且尼可地爾自身對(duì)血壓、心率影響較輕，能避免心律失常等并發(fā)癥發(fā)生，易于被醫(yī)師和患者接受。研究還發(fā)現(xiàn)[14,15]，尼可地爾代謝產(chǎn)物一氧化氮（NO）能抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和機(jī)體氧化反應(yīng)，減少氧自由基生成，并能抑制中性粒細(xì)胞激活和炎癥反應(yīng)，降低心肌微血管阻力，最終改善心肌缺血區(qū)域微循環(huán)，氣道心肌保護(hù)作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的血清CK-MB和cTnI水平均明顯低于對(duì)照組，PCI后30 d，觀察組的血漿BNP水平和LVEDD、LVESD值均明顯低于對(duì)照組，LVEF值均明顯高于對(duì)照組，提示尼可地爾同樣能減輕PCI中慢/無(wú)復(fù)流STEMI患者心肌損傷，促進(jìn)心臟結(jié)構(gòu)及功能恢復(fù)。同時(shí)觀察組患者術(shù)后即刻、72 h、30 d的梗死相關(guān)導(dǎo)聯(lián)抬高ST段回落≥50%比例均明顯高于對(duì)照組，考慮與尼可地爾減輕心肌過(guò)氧化損傷和抑制交感神經(jīng)興奮作用密切相關(guān)[16]。同時(shí)觀察組患者術(shù)后30 d內(nèi)的惡性心律失常、嚴(yán)重心力衰竭等不良心血管事件發(fā)生明顯低于對(duì)照組，與其對(duì)心肌保護(hù)和促進(jìn)心臟結(jié)構(gòu)及功能恢復(fù)，從而降低因心肌損傷所致的不良心血管事件發(fā)生。

表4 兩組患者PCI術(shù)前后的BNP及心臟結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)比較

表5 兩組患者術(shù)后30 d內(nèi)不良心血管事件發(fā)生率比較

綜上所述，尼可地爾能減輕PCI中慢/無(wú)復(fù)流的STEMI患者心肌損傷，促進(jìn)左心結(jié)構(gòu)及功能恢復(fù)，降低不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，值得在臨床推廣。