誤診為IHH的單純男性化型男性21羥化酶缺陷癥一例

劉艷霞，高 月，栗夏蓮

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科；河南省內(nèi)分泌代謝中心 鄭州 450052

21羥化酶缺陷癥是由于21羥化酶缺陷導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)激素合成障礙的最常見的先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥。成年男性21羥化酶缺陷癥患者癥狀往往不典型，多因不育或腎上腺腫物就診。腎上腺來源的過量雄激素及中間代謝產(chǎn)物的蓄積可長期抑制下丘腦-垂體-睪丸，致使黃體生成素(LH)和促卵泡刺激素(FSH)水平下降，睪丸不能發(fā)育成熟，易被誤診為低促性腺激素性性腺功能減退癥(isolatedhypogonadotropichypogonadism,IHH)，導(dǎo)致誤診誤治?，F(xiàn)報道一例誤診為IHH的21羥化酶缺陷癥，以期提高對這兩種疾病的認(rèn)識和診斷水平。

1 病例資料

1.1一般資料患者，男，30歲，因婚后未避孕不育8 a，至外院查性激素六項： LH 0.007 mIU/L(正常參考值1.000～12.500 mIU/L，后文括號內(nèi)均為正常參考值), FSH 0.012 mIU/L (1.000～12.000 mIU/L), 雌二醇(E2) 135 ng/L(<75 ng/L), 泌乳素(PRL) 137.9 mIU/L (42.5～414.0 mIU/L), 睪酮(T)3.5 μg/L(2.8～12.0 μg/L),孕酮(P)14.7 μg/L(0.1～2.0 μg/L)。睪丸超聲示：左側(cè)睪丸22 mm×14 mm×14 mm，右側(cè)24 mm×14 mm×17 mm，輪廓清晰，包膜光滑。垂體MRI示：垂體前葉下部片狀稍長T2信號，增強(qiáng)掃描未見明顯異常。精液分析：排精量4.6 mL(>2 mL),酸堿度pH7.4 (pH7.2～8.0),精子活動率0%(>60%), 精子活力不正常，精子密度 0×106個/mL(>20×106個/mL)，精液離心鏡檢未找到精子。睪丸穿刺活檢：穿刺液0.7 mL，高倍鏡下未見精子。達(dá)比佳激發(fā)試驗(靜脈注射戈那瑞林60 min)LH 1.359 IU/L。肝功能、腎功能、電解質(zhì)均正常。診斷為特發(fā)性IHH，擬行促性腺激素替代治療。

經(jīng)我院會診，認(rèn)為患者LH與FSH水平低，T水平正常，未服用任何藥物，與IHH臨床特點及體征不相符，考慮睪酮為腎上腺來源。進(jìn)一步完善病史：患者性生活可正常完成，每周2～3次；體格檢查示嗅覺正常，有胡須，身高160 cm，體重64 kg，體重指數(shù)25.0 kg/m2，血壓120/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，陰毛濃密呈菱形分布、色深、未到臍，陰莖長度約9 cm，雙側(cè)睪丸約4 mL(Prader睪丸計)。追蹤生長發(fā)育史：足月順產(chǎn)，頭先露，出身后無拒食、嘔吐，6～8歲時身高較同齡人高，9歲時陰莖有不自主勃起現(xiàn)象，未就診。父母已故，愛人體健，父母及兩個妹妹均體健，兩妹自然受孕。既往史、個人史無特殊。腎上腺CT(圖1)示雙側(cè)腎上腺增粗，見等密度結(jié)節(jié)影，邊緣不整，密度均勻。

圖1 患者腎上腺CT平掃表現(xiàn)

1.2實驗室檢查我院采用全自動生化儀測定肝腎功能、血電解質(zhì)等，化學(xué)發(fā)光法測定LH、FSH、T、硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)、雄烯二酮(AD)、腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、皮質(zhì)醇(COR)等內(nèi)分泌激素。性激素六項：FSH為0.16 mIU/L(0.95～11.95 mIU/L)，LH為0.01 mIU/L(1.14～8.75 mIU/L), P為5.74 μg/L(<0.10～0.20 μg/L)，E2為31 ng/L(11～44 ng/L)，T為4.98 μg/L(1.42～9.23 μg/L)，PRL為14.18 μg/L(5.18～26.53 μg/L);其他內(nèi)分泌相關(guān)激素： DHEAS為376 μg/dL(80～560 μg/dL,1 μg/dL=0.01 mg/L)，AD>10.0 μg/L(0.6～3.1 μg/L)，17-羥孕酮(17-OHP)為47.88 μg/L(0.61～3.34 μg/L)；腎素活性臥位為1.18 μg/(L·h)[(0.15～2.33)μg/(L·h)]，立位為5.54 μg/(L·h)[0.1～6.56 μg/(L·h)]；醛固酮臥位為243.1 ng/L(30.0～160.0 ng/L)，立位為243.1 ng/L(30.0～160.0 ng/L)。ACTH-COR節(jié)律見表1。

表1 ACTH-COR節(jié)律

1.3基因檢測獲得患者知情同意后，抽取患者靜脈血5 mL，EDTA抗凝，應(yīng)用過柱法檢測試劑盒(美國AIAGEN公司)抽取外周血DNA，送至上海韋翰斯生物醫(yī)藥科技有限公司用ABI3700熒光自動測序儀測序，用Primer 5.0設(shè)計特異性引物，結(jié)果與NCBI網(wǎng)站的CYP21基因序列(Gene ID為1589)進(jìn)行比對。Sanger測序結(jié)果(圖2)顯示，患者CYP21A2基因第6外顯子存在雜合錯義突變c.518T>A(p.I173N)。

圖2 患者Sanger測序峰圖

2 討論

該例患者為30歲男性，婚后不育8 a，性生活正常(未使用藥物)，內(nèi)分泌檢查提示LH、FSH低，睪酮正常，達(dá)必佳試驗LH可以上升到1.359 IU/L，故外院診斷為IHH。但患者身材偏矮，陰毛濃密呈菱形分布，陰莖長度正常，實驗室檢查睪酮正常，考慮腎上腺為睪酮的另一個來源，故進(jìn)一步評估腎上腺相關(guān)激素，結(jié)果顯示DHEAS、AD、17-OHP和ACTH均升高，基因檢測發(fā)現(xiàn)CYP21A2基因第6外顯子存在雜合錯義突變：c.518T>A(p.I173N)，故最終診斷為單純男性化型21羥化酶缺陷癥。

21羥化酶缺陷癥是由于在腎上腺皮質(zhì)激素合成途徑中21羥化酶缺陷導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳病，是先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥最常見的類型，根據(jù)酶缺乏程度分為失鹽型、非經(jīng)典型和單純男性化型[1]。失鹽型患者21羥化酶完全缺乏，皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮合成均出現(xiàn)障礙，胎兒期起病，可出現(xiàn)高鉀血癥、低鈉血癥、代謝性酸中毒、低血糖癥等代謝紊亂癥狀，甚至腎上腺危象。非失鹽型患者由于癥狀不典型，就診率低。成年男性21羥化酶缺陷癥患者生育能力下降，常因婚后不育及睪丸腫物而就診[2]，臨床極易誤診。

特發(fā)性IHH是臨床上造成男性性發(fā)育異常的疾病之一，典型表現(xiàn)為小陰莖、睪丸體積小(1～3 mL)、第二性征不發(fā)育或發(fā)育不全，骨骺閉合延遲呈現(xiàn)“宦官樣”體征，促性腺激素水平低或正常，且睪酮水平≤3.47 nmol/L[3]。單純男性化型21羥化酶缺陷癥患者21-羥化酶不完全缺乏，醛固酮合成正常，雄激素過量，男性可表現(xiàn)為外周性性早熟，陰毛提早出現(xiàn)，陰莖增大且容易勃起，但睪丸體積仍為青春發(fā)育前大小，體格發(fā)育過快，骨齡提前，成年后身材偏矮，皮膚黏膜色素沉著，腎上腺來源的睪酮可使第二性征發(fā)育，維持性生活。所以詳細(xì)的病史采集和體格檢查是鑒別二者的重要依據(jù)之一。

男性21羥化酶缺陷癥患者不育原因之一為CYP21活性降低或消失，P和17-OHP不能被轉(zhuǎn)化為11-去氧皮質(zhì)酮，COR合成減少，對下丘腦和垂體的反饋抑制作用減弱，ACTH分泌增加，刺激腎上腺皮質(zhì)(主要為束狀帶)增生，導(dǎo)致過量17-OHP與P產(chǎn)生。過量的17-OHP和P一部分在17,20-碳裂解酶作用下進(jìn)入雄激素合成途徑。過量的雄激素可在外周通過芳香化酶的作用部分轉(zhuǎn)化為雌激素，過量的雄激素、雌激素及17-OHP、P、AD等中間代謝產(chǎn)物共同長期抑制下丘腦-垂體-睪丸，反饋抑制LH和FSH；睪丸不能發(fā)育成熟，表現(xiàn)為睪丸細(xì)小、堅硬，前列腺發(fā)育不良，曲細(xì)精管和睪丸間質(zhì)細(xì)胞發(fā)育異常、精子生成障礙，從而導(dǎo)致不育[4]。因腎上腺雄激素的作用，男性第二性征存在，陰莖正?；蛟龃螅袝r甚至表現(xiàn)為毛發(fā)增多，但患者身材偏矮，多伴有中心性肥胖、高血壓、胰島素抵抗甚至2型糖尿病等代謝綜合征的表現(xiàn)，也影響患者生育能力[5]。睪丸腎上腺殘余瘤是導(dǎo)致成年男性21羥化酶缺陷癥不育的另一重要因素。增高的ACTH和血管緊張素Ⅱ(AT-Ⅱ)刺激睪丸內(nèi)腎上腺皮質(zhì)殘余細(xì)胞增生，從而發(fā)生睪丸腎上腺殘余瘤，壓迫睪丸網(wǎng)導(dǎo)致曲細(xì)精管梗阻，其分泌的腎上腺類固醇類激素對睪丸間質(zhì)細(xì)胞和生殖細(xì)胞有生殖毒性，嚴(yán)重者可致不可逆的睪丸功能損害[6]。Bouvattier等[7]統(tǒng)計了2011至2014年間219例男性非經(jīng)典型21羥缺陷癥患者，42%有少精癥或無精癥，合并腎上腺殘余瘤的患者少精和無精發(fā)生率達(dá)70%。

21羥化酶缺陷癥部分患者需終生口服腎上腺皮質(zhì)激素替代治療[2]，緩解COR和醛固酮分泌不足的癥狀，抑制腎上腺來源的過量雄激素;糖皮質(zhì)激素強(qiáng)化治療可提高生育功能受損患者的生育能力[8]。國內(nèi)外個案報道[9-10]顯示合并低ACTH患者的生育能力是可逆的，經(jīng)短期治療后均可恢復(fù)生精能力。腎上腺皮質(zhì)激素治療失敗可考慮聯(lián)合應(yīng)用促性腺激素治療促進(jìn)精子生成及輔助生殖技術(shù)。

綜上所述，成年男性21羥化酶缺陷癥患者癥狀不典型，應(yīng)詳細(xì)詢問生長發(fā)育史、評估臨床體征，以免誤診。