河南省抗GQ1b抗體綜合征患者臨床特點(diǎn)分析

李婷婷，張迎娜，呂 杰，趙 雪，張 婧，孟 云，任 璐，方 華，楊俊紅，張運(yùn)克，高 峰，白宏英

1) 鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450014 2) 鄭州大學(xué)醫(yī)藥科學(xué)研究院神經(jīng)免疫學(xué)研究室 鄭州 450052 3)河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病科 鄭州 450008

女，1964年10月生，教授，主任醫(yī)師，碩士生研究生導(dǎo)師，研究方向：腦血管病，E-mail:hybai@126.com

抗GQ1b 抗體綜合征是可同時累及中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病，典型表現(xiàn)為眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和意識障礙，包括Miller-Fisher綜合征(MFS)、有眼外肌麻痹的吉蘭-巴雷綜合征(GBS)、Bickerstaff′s腦干腦炎(BBE)和急性眼肌麻痹[1]。該類疾病所有年齡段均可發(fā)病，各亞型間臨床表現(xiàn)常常重疊[2]，診斷存在一定的難度，治療與預(yù)后也不同；Matsui等[3]指出不同地域之間患者臨床特點(diǎn)也會有不同。本文回顧性分析了河南省22例抗GQ1b抗體綜合征患者的臨床特點(diǎn)，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1病例來源及分組收集2013年1月至2018年3月于河南省(鄭州大學(xué))醫(yī)藥科學(xué)研究院神經(jīng)免疫學(xué)研究室進(jìn)行抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體檢查的815例患者的血清神經(jīng)節(jié)苷脂抗體譜檢驗(yàn)報告，篩選出其中抗GQ1b IgG抗體陽性患者的信息，經(jīng)患者知情同意，收集患者臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：①血清抗GQ1b IgG抗體陽性。②滿足2001年Odaka等[1]提出的抗GQ1b抗體綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)。③滿足2013年Shahrizaila等對抗GQ1b 抗體綜合征各亞型及2014年李海峰對GBS和MFS的新分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]。④患者臨床資料完整。最終入組患者22例，其中男10例，女12例，發(fā)病年齡3～73歲，中位年齡20.5歲。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)?；仡櫺苑治龌颊叩陌l(fā)病誘因、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療及預(yù)后等臨床資料，出院后行門診或電話隨訪。將22例抗GQ1b抗體綜合征患者按血清是否單一抗GQ1b抗體陽性進(jìn)行分組[4-5]，即僅抗GQ1b抗體1項(xiàng)陽性組(4例)，多抗體陽性組(18例)，對比兩組患者的臨床表現(xiàn)。另將22例患者按是否應(yīng)用一線免疫藥物治療分為2組。一線免疫治療組{給予丙種球蛋白[0.4 g/(kg·d)，共3～5 d]治療10例，給予甲強(qiáng)龍激素沖擊治療(0.5～1.0 g/d，連續(xù)應(yīng)用3～5 d后逐漸減量)2例，同時給予丙種球蛋白+激素治療(使用劑量同上)患者5例。本文中一線免疫治療僅包括大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊和靜注人丙種球蛋白治療}和臨床對癥治療組(5例)，分析2組療效有無差異。

1.2抗神經(jīng)節(jié)苷脂IgG抗體的檢測嚴(yán)格按照歐蒙印跡法試劑盒(購自歐蒙醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷股份公司)說明書進(jìn)行操作，根據(jù)抗原著色帶的信號強(qiáng)度值進(jìn)行抗體結(jié)果的判定。

1.3意識障礙評定和mRS評分[6]患者意識障礙根據(jù)Glasgow昏迷評定量表評定，最高分為15分，表示意識清楚；12～分為輕度意識障礙；9～分為中度意識障礙；8分以下為昏迷，分?jǐn)?shù)越低則意識障礙越重。按照mRS評分標(biāo)準(zhǔn)對患者治療前后神經(jīng)功能恢復(fù)狀況進(jìn)行評分。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0進(jìn)行分析，不同治療組療效比較采用非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1臨床特點(diǎn)見表1。

表1 22例患者臨床特點(diǎn)

MFS/GBS：MFS與GBS重疊型；BBE/GBS：BBE與GBS重疊型

2.2輔助檢查

2.2.1 抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體 22例患者中僅抗GQ1b抗體1項(xiàng)陽性4例，均無意識障礙發(fā)生；多抗體陽性18例，有5例出現(xiàn)意識障礙，分別為抗GQ1b/GD1b抗體陽性2例、抗GQ1b/GM2抗體、抗GQ1b/GT1b/GD1b抗體、抗GQ1b/GT1b/GM2/GM3抗體陽性各1例。根據(jù)Glasgow昏迷評定量表計(jì)算，5例意識障礙患者評分分別為5分、9分、10分、12分、13分，屬于輕度意識障礙2例，中度意識障礙有2例，昏迷1例。18例多抗體陽性患者中有5例均接受丙種球蛋白治療，分別在治療8～12 d后復(fù)查血清抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，其中4例抗GQ1b IgG抗體轉(zhuǎn)陰性，1例無變化(其血清抗GQ1b/GT1b抗體陽性)。

2.2.2 其他輔助檢查 所有患者均接受腦脊液、血清抗GQ1b抗體及頭顱磁共振檢查，其中出現(xiàn)腦脊液蛋白-細(xì)胞分離9例，磁共振異常3例(其中脫髓鞘病變2例，頭顱外傷后MRI示多發(fā)神經(jīng)中斷損傷預(yù)后不良1例)，血清抗GQ1b抗體均是陽性，接受四肢肌電圖檢查3例(其中2例示四肢多發(fā)性周圍神經(jīng)脫髓鞘病變)。

2.3治療及預(yù)后經(jīng)一線免疫治療的17例患者中16例預(yù)后較好，經(jīng)臨床對癥治療的5例患者中4例預(yù)后較好；兩組療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018)。

18例多抗體陽性患者中有5例患者復(fù)查血清抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，此5位患者均接受丙種球蛋白治療，其中4例患者抗GQ1b IgG抗體轉(zhuǎn)陰性，其共濟(jì)失調(diào)、四肢無力、眼瞼下垂癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)。22例患者中癥狀無改善者2例，均為MFS/GBS重疊型，其中1例患者20余天前曾有頭部外傷史，入院時意識淺昏迷，瞳孔不等大，給予營養(yǎng)神經(jīng)藥物應(yīng)用后，意識好轉(zhuǎn)，但逐漸出現(xiàn)四肢麻木，腱反射減弱，眼外肌麻痹癥狀，血清抗GQ1b/GM2抗體陽性，頭顱磁共振顯示多發(fā)神經(jīng)中斷損傷，預(yù)后不良。另1例患者臨床表現(xiàn)為意識障礙，言語不清，呼吸困難，四肢無力，腱反射消失，血清抗GQ1b/GD1b抗體陽性，呼吸機(jī)輔助呼吸，給予丙種球蛋白及營養(yǎng)神經(jīng)藥物治療，癥狀無明顯改善。

3 討論

抗GQ1b抗體綜合征是由空腸彎曲菌、流感嗜血桿菌等微生物感染，誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗GQ1b抗體與動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)、肢體的肌梭和腦干的GQ1b抗原結(jié)合，從而導(dǎo)致中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變的自身免疫連續(xù)性疾病。該綜合征于2001年由Odaka等[1]提出，臨床上較少見，在各個年齡段均可發(fā)病；大多數(shù)患者存在前驅(qū)感染病史，如上呼吸道感染、腹瀉[7-9]；具有眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和意識障礙等典型臨床表現(xiàn)；腦脊液可出現(xiàn)蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，肌電圖檢查結(jié)果可呈神經(jīng)源性損害[10]，血清抗GQ1b抗體陽性；病程呈自限性，預(yù)后良好。本研究中22例河南省患者無性別差異，發(fā)病年齡3～73歲，14例發(fā)病前有感染病史，其中上呼吸道感染較常見，與既往大樣本研究[1,3]中前驅(qū)感染史多為上呼吸道感染結(jié)果相一致。

神經(jīng)節(jié)苷脂是一族由脂類和糖基組成的膜性糖脂，廣泛分布于全身各組織細(xì)胞膜的外表面，以神經(jīng)系統(tǒng)含量最豐富，具有穩(wěn)定細(xì)胞膜、參與沖動傳導(dǎo)、干擾受體功能和生長調(diào)節(jié)等作用。神經(jīng)節(jié)苷脂可分為GM1、GD1a、GT1b、GQ1b等。此前，因咽-頸-臂型無力、典型或不完全型MFS、MFS疊加GBS、BBE患者均可檢測到血清抗GQ1b抗體，故將以上幾種臨床癥候群統(tǒng)稱為抗GQ1b抗體綜合征[4]，患者血清抗GQ1b IgG抗體陽性是該綜合征的確診依據(jù)，某些MFS/GBS及BBE/GBS患者血清中可同時檢測出多種神經(jīng)節(jié)苷酯抗體。另外有研究[11-12]證實(shí)，人類動眼、滑車、展、舌咽和迷走神經(jīng)的髓外部分及神經(jīng)-肌肉接頭處以及肌梭內(nèi)Ⅰa類傳入纖維、背根神經(jīng)節(jié)中一些大的神經(jīng)元中GQ1b高表達(dá)，腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中GQ1b也高表達(dá)，解釋了眼外肌麻痹、感覺性共濟(jì)失調(diào)或意識障礙的原因。以往文獻(xiàn)[13-14]對抗GQ1b抗體綜合征患者發(fā)生意識障礙時血清是否僅抗GQ1b抗體陽性沒有區(qū)分。本文中當(dāng)患者血清僅抗GQ1b抗體陽性時，患者均無意識障礙發(fā)生，但多抗體陽性時患者可表現(xiàn)出意識障礙，推測GQ1b抗體可能與GD1b、GT1b、GM2、GM3抗體共同作用引起意識障礙。

目前，血清抗GQ1b抗體的高靈敏度和特異性有助于臨床醫(yī)師盡早確認(rèn)診斷。Guisset等[15]報道抗GQ1b抗體與MFS密切相關(guān)，即使臨床表現(xiàn)不完整，血清高水平的抗GQ1b抗體存在也有助于確診MFS。在臨床癥狀出現(xiàn)后該抗體迅速升高，而當(dāng)癥狀消失后該抗體滴度回落，有文獻(xiàn)[16]報道在發(fā)病1個月后血清中檢測不到抗GQ1b抗體，但本研究的5例有復(fù)檢結(jié)果的患者，其中4例于治療后8～12 d血清抗GQ1b抗體轉(zhuǎn)陰，因此臨床上檢測該抗體應(yīng)把握好時間，以免漏檢。

抗GQ1b抗體綜合征患者臨床表現(xiàn)往往不典型，可表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、眼外肌麻痹、腱反射消失或亢進(jìn)、意識障礙、瞳孔散大、周圍神經(jīng)感覺障礙、面神經(jīng)麻痹、咽-頸-臂無力等。本研究中患者最主要的臨床表現(xiàn)為四肢無力、腱反射減弱或消失、球麻痹，因此，當(dāng)患者臨床表現(xiàn)不典型時，應(yīng)結(jié)合主要臨床表現(xiàn)、腦脊液、神經(jīng)電生理、磁共振、血清抗GQ1b抗體檢查以明確診斷。國內(nèi)外文獻(xiàn)[1-2,13-14]報道免疫球蛋白、血漿置換、糖皮質(zhì)激素及免疫球蛋白聯(lián)合大劑量糖皮質(zhì)激素治療抗GQ1b IgG 抗體綜合征有效，本研究中一線免疫治療療效較臨床對癥治療更好，因此抗GQ1b抗體綜合征患者應(yīng)盡早接受血漿置換、免疫球蛋白或糖皮質(zhì)激素治療。有文獻(xiàn)[17]報道，在急性GBS模型中通過補(bǔ)體途徑中和因子C1q功能可以減輕神經(jīng)損傷，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用?？笹Q1b抗體綜合征是預(yù)后良好的疾病，僅有并發(fā)癲癇、肺水腫以及有腦干損害引起意識障礙的患者可能有死亡風(fēng)險[7,16,18]，本研究中無死亡病例，有2例患者預(yù)后不佳，其中1例與其原發(fā)病頭部外傷有關(guān)，另1例累及呼吸肌，癥狀較重，患者需呼吸機(jī)輔助呼吸。

綜上所述，河南省抗GQ1b抗體綜合征患者多有前驅(qū)感染病史，其中上呼吸道感染較常見；主要臨床表現(xiàn)為四肢無力、腱反射減弱或消失、球麻痹;抗GQ1b IgG抗體在急性期滴度較高，靜脈注射免疫球蛋白可使抗體滴度下降;一線免疫治療較臨床對癥治療療效更好。推測GQ1b抗體可能需要聯(lián)合其他抗體共同作用才能引起患者意識障礙，由于本研究收集病例較少，數(shù)據(jù)有限，此結(jié)論有待進(jìn)一步研究證實(shí)。