食管癌核心家系患者臨床病理特征及術(shù)后預(yù)后分析

澹會(huì)芳，趙學(xué)科，高社干，韓文莉,)，鮑啟德，韓雪娜，雷玲玲,)，徐瑞華，王盼盼，李 貝，宋 昕 ，王建坡，王立東

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室；省部共建食管癌防治國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 鄭州 450052 2)河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科 河南洛陽(yáng) 471003 3)鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與病理生理學(xué)教研室 鄭州 450001 4)安陽(yáng)市地區(qū)醫(yī)院腫瘤科 河南安陽(yáng) 455000 5)安陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院腫瘤防治辦公室 河南安陽(yáng) 455000

中國(guó)是世界上食管癌發(fā)病率和死亡率最高的國(guó)家之一，全球新增食管癌中近一半發(fā)生在中國(guó)[1-2]。明顯的家族聚集現(xiàn)象是中國(guó)食管癌突出的流行病學(xué)特征，表現(xiàn)為一個(gè)家族中多人患食管癌。有文獻(xiàn)[3]報(bào)道，一個(gè)家族7代人中，食管癌患者高達(dá)96人。在過(guò)去的研究中，常以高發(fā)家系來(lái)表示食管癌家族聚集現(xiàn)象[4]，因其界定標(biāo)準(zhǔn)不明確，使用時(shí)存在諸多不便。因此，我們提出食管癌核心家系的概念。核心家系是一種特殊的食管癌家族聚集現(xiàn)象，指連續(xù)三代內(nèi)發(fā)生至少2例食管癌的家系，國(guó)內(nèi)學(xué)者很早以前就對(duì)此進(jìn)行了初步的探索[5-7]。近年來(lái)，食管癌的家族聚集現(xiàn)象逐漸引起更多人的關(guān)注。本文在前人研究成果的基礎(chǔ)上，首次針對(duì)食管癌核心家系患者的臨床病理特征及預(yù)后影響因素進(jìn)行分析，為核心家系患者的臨床評(píng)價(jià)、早期預(yù)防和預(yù)后改善提供科學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象3 260例食管鱗癌患者均來(lái)自河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室50萬(wàn)例食管癌和賁門癌臨床信息數(shù)據(jù)庫(kù)。納入標(biāo)準(zhǔn): ①均為安陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院住院病例，并且臨床病理信息齊全。②接受食管癌根治性切除手術(shù)治療。③術(shù)后病理診斷為食管鱗癌。④均來(lái)自于不同的核心家系。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前或術(shù)后接受過(guò)放療和(或)化療。②合并其他惡性腫瘤。本研究納入的臨床和病理特征包括性別、確診年齡、高低發(fā)區(qū)、腫瘤部位、腫瘤長(zhǎng)徑、分化程度、切緣狀況、腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移情況等。參考第6版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)食管癌TNM分期，結(jié)合術(shù)后病理組織學(xué)報(bào)告，確定患者的TNM分期。

1.2隨訪從確診之日起，采用電話或入戶調(diào)查的方式進(jìn)行隨訪，以死亡為終點(diǎn)事件?；颊叱鲈汉蟮谝荒昝?個(gè)月隨訪一次，以后每年隨訪一次，截止日期為2018年6月。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0進(jìn)行分析。采用Kaplan-Meier法繪制不同臨床特征患者的生存曲線并進(jìn)行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)；采用Cox回歸模型篩選食管癌核心家系患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立影響因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1臨床病理特征3 260例食管癌核心家系患者中，男2 043例(62.7%)，女1 217例(37.3%)，男女比例為1.7∶1；確診年齡32～85(60.2±8.1)歲，≥60歲者1 755例(53.8%)；2 896例(88.8%)來(lái)自食管癌高發(fā)區(qū)；腫瘤位于食管頸段和上段486例(17.5%)，位于食管中段和下段2 774例(82.5%)；低分化867例(26.6%)，中分化2 017例(61.9%)，高分化376例(11.5%)；切緣凈3 075例(94.3%)；腫瘤長(zhǎng)徑<4 cm者1 552例(47.6%)；TNM分期0+Ⅰ期494例(15.2%)，Ⅱ期1 776例(54.5%)，Ⅲ期976例(29.9%)，Ⅳ期14例(0.4%)。

2.2家系情況3 260個(gè)食管癌核心家系中，先證者父親患食管癌1 534個(gè)，母親患食管癌1 388個(gè)，父母同時(shí)患食管癌344個(gè)，同胞患食管癌1 044個(gè)；有2例食管癌患者的家系2 527個(gè)，有3例食管癌患者的家系583個(gè)，有4例以上(含4例)食管癌患者的家系150個(gè)；單個(gè)核心家系食管癌患者最多有8例。

2.3術(shù)后預(yù)后影響因素分析Kaplan-Meier分析結(jié)果見表1，結(jié)果顯示，確診年齡、性別、腫瘤長(zhǎng)徑、腫瘤部位、分化程度和TNM分期與食管癌核心家系患者的術(shù)后預(yù)后有關(guān)(P<0.05)。

對(duì)性別、確診年齡、腫瘤部位、分化程度、腫瘤長(zhǎng)徑及TNM分期進(jìn)行共線性診斷，結(jié)果顯示不存在共

線性，其容差分別為0.995、0.998、0.995、0.993、0.988，VIF值分別為1.005、1.002、1.005、1.007、1.012。將上述因素納入Cox回歸模型，變量賦值見表2，結(jié)果(表3)顯示，男性、確診年齡≥60歲、腫瘤位于頸段和上段、分化程度低、腫瘤長(zhǎng)徑≥4 cm和TNM晚期是食管癌核心家系患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 不同臨床病理特征核心家系食管癌患者的Kaplan-Meier生存曲線的比較

表2 變量賦值表

表3 Cox回歸分析結(jié)果

3 討論

核心家系作為一種特殊的家族聚集現(xiàn)象，有助于加強(qiáng)我們對(duì)食管癌家族聚集現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)，具有十分重要的臨床意義。核心家系現(xiàn)象產(chǎn)生的原因目前尚不十分清楚。李琮宇等[8]通過(guò)對(duì)高癌家族的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，三代以內(nèi)直系親屬發(fā)生食管癌最高的頻率為 70%。有學(xué)者[9]曾對(duì)食管癌現(xiàn)癥患者家系進(jìn)行調(diào)查,發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)癥者血緣關(guān)系越近，食管癌發(fā)病率越高，說(shuō)明遺傳因素在核心家系食管癌的發(fā)生過(guò)程中起著重要作用。常志偉等[10]發(fā)現(xiàn)，家族性食管癌患者FHIT異常表達(dá)率高于非家族性食管癌患者。FHIT是一個(gè)公認(rèn)的抑癌基因，異常表達(dá)的FHIT可能通過(guò)遺傳作用促使食管癌家族聚集的發(fā)生與核心家系的形成。

本研究發(fā)現(xiàn)，男性、確診年齡≥60歲是食管癌核心家系患者術(shù)后預(yù)后的危險(xiǎn)因素，這與既往對(duì)食管癌患者預(yù)后的分析結(jié)果一致[11-12]。老年患者全身各器官功能減退，免疫力下降，且常伴有各種慢性疾病，其總體生理狀況明顯不如年輕患者。臨床醫(yī)生對(duì)于高齡患者診療方案的選擇常常趨于保守，這也會(huì)在一定程度上影響患者的生存時(shí)間[13]。性別作為核心家系患者的獨(dú)立影響因素，可能與男性患者接觸更多的危險(xiǎn)因素有關(guān)。有報(bào)道[14]稱男性多有吸煙飲酒、工作壓力較大、飲食睡眠不規(guī)律等不良生活習(xí)慣，而女性更加注重良好的飲食和生活習(xí)慣。

根據(jù)本研究結(jié)果可知，腫瘤發(fā)生在食管頸段和上段是食管癌核心家系患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。由于病變位置較高，很難獲得手術(shù)安全切緣，而且頸段手術(shù)時(shí)全喉切除不能被大多數(shù)人接受，所以頸段和上段食管癌手術(shù)切除難度相對(duì)較大[15]。有研究[16]表明，上段食管癌的手術(shù)切除率和5 a生存率均顯著低于下段食管癌。腫瘤分化程度也影響食管癌核心家系患者的預(yù)后。腫瘤的惡性程度與分化程度有關(guān)，分化程度越低，其惡性程度越高，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性越大，導(dǎo)致預(yù)后較差[17]。

本研究還發(fā)現(xiàn)腫瘤長(zhǎng)徑影響核心家系食管癌患者的術(shù)后預(yù)后。本課題組呂雙、張?zhí)凭?、崔紀(jì)麗等[18-20]通過(guò)一系列研究證實(shí)，腫瘤長(zhǎng)徑與食管癌浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等高度相關(guān)，隨著腫瘤長(zhǎng)徑的增加，浸潤(rùn)程度逐漸加深，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率也隨之升高，這將直接影響食管癌核心家系患者的預(yù)后。TNM分期也是食管癌核心家系患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立影響因素，提示可以根據(jù)AJCC制定的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)食管癌核心家系患者的術(shù)后預(yù)后做出預(yù)測(cè)，這對(duì)于臨床診療方案的選擇具有指導(dǎo)意義。

總之，本研究分析了食管癌核心家系患者臨床病理特征及術(shù)后預(yù)后影響因素，這將為今后食管癌家族聚集現(xiàn)象的研究提供重要的資料。