食管癌高、低發(fā)區(qū)食管鱗癌相關(guān)多原發(fā)癌的臨床特點

樊冰雨，鮑啟德，孫 雷，徐瑞華，楊海軍，李 貝，澹會芳，韓文莉，范宗民，韓雪娜，趙學科，宋 昕，王立東

1)鄭州大學第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點開放實驗室；省部共建食管癌防治國家重點實驗室 鄭州 450052 2)安陽市地區(qū)醫(yī)院腫瘤科 河南安陽455000 3)淇縣人民醫(yī)院病理科 河南淇縣456750 4)安陽市腫瘤醫(yī)院病理科 河南安陽455000 5)鄭州大學基礎(chǔ)醫(yī)學院病理學與病理生理學教研室 鄭州450001

多原發(fā)癌(multiple primary malignancies，MPMs)是一種常見的臨床現(xiàn)象，指同一個體的單個或多個器官、組織同時或者先后發(fā)生兩個或兩個以上的原發(fā)惡性腫瘤[1]。由于基因突變、多態(tài)性、細胞周期失調(diào)、有害環(huán)境因素與生活方式的影響，原發(fā)惡性腫瘤患者對腫瘤更具有易感性，再發(fā)新的惡性腫瘤的風險明顯高于普通人群[2-3]。近年來，隨著醫(yī)學的快速發(fā)展和腫瘤規(guī)范化診療的廣泛實施，惡性腫瘤患者的生存時間有所延長，MPMs的發(fā)病率也逐漸升高[4]。

食管鱗癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一[5]。顯著的地域性分布差異是中國人食管癌突出的流行病學特征，食管癌高、低發(fā)區(qū)發(fā)病率相差懸殊[5]。國內(nèi)外學者對食管鱗癌相關(guān)多原發(fā)癌(ESCC-MPMs)進行了大量的研究[6-13]，但是目前尚未有關(guān)于ESCC高、低發(fā)區(qū)ESCC-MPMs臨床特點的報道。我們對河南省食管癌重點開放實驗室50萬例食管癌和賁門癌臨床信息數(shù)據(jù)庫中收錄的ESCC-MPMs患者的資料進行了整理分析，以探討ESCC高、低發(fā)區(qū)ESCC-MPMs的臨床特點。

1 對象與方法

1.1研究對象及資料來源從該臨床信息數(shù)據(jù)庫中選取136 279例ESCC患者。納入的研究對象均病歷信息齊全，治療前有胃鏡檢查結(jié)果且經(jīng)病理診斷證實為ESCC，相關(guān)檢查報告齊全。確診時間在1970年1月至2017年5月。其中男85 881例，年齡21～95(60±9)歲；女50 398例，年齡20～99(61±9)歲；男女比例1.70∶1。

1.2ESCC-MPMs診斷標準依據(jù)Warren和Gate等制定的標準[6]，ESCC-MPMs的定義為：①每個腫瘤病灶均為惡性。②腫瘤發(fā)生在不同的部位或器官，且兩者不相連續(xù)。③不同病灶各自具有獨特的病理形態(tài)特點。④排除復(fù)發(fā)性癌和轉(zhuǎn)移性癌。⑤根據(jù)腫瘤病變部位、數(shù)目的多少，將多原發(fā)癌分為雙原發(fā)癌、三原發(fā)癌、四原發(fā)癌。⑥根據(jù)診斷時間，與ESCC診斷時間間隔6個月以內(nèi)發(fā)現(xiàn)的為同時多原發(fā)癌(synchronous multiple primary malignancies，SMPMs)；間隔時間超過6個月為異時多原發(fā)癌(metachronous multiple primary malignancies，MMPMs)。

1.3統(tǒng)計學處理應(yīng)用Stata 15.0進行數(shù)據(jù)分析。高低發(fā)區(qū)、男女之間ESCC-MPMs患病情況的比較采用χ2檢驗，高低發(fā)區(qū)之間MMPMs與ESCC確診間隔時間的比較、同一發(fā)病區(qū)域不同MMPMs與ESCC確診間隔時間的比較采用秩和檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1ESCC-MPMs患病情況136 279例ESCC患者中，ESCC-MPMs共2 050例，患病率1.5%。ESCC高、低發(fā)區(qū)患者ESCC確診年齡和ESCC-MPMs發(fā)生情況見表1。高發(fā)區(qū)ESCC-MPMs患病率高于低發(fā)區(qū)，高、低發(fā)區(qū)男性ESCC-MPMs患病率均高于女性。2 050例中，雙原發(fā)癌2 045例，三原發(fā)癌4例，四原發(fā)癌1例；共有2 056處病變，其中高發(fā)區(qū)1 470處，低發(fā)區(qū)586處。

表1 高、低發(fā)區(qū)ESCC-MPMs患病情況

*:與高發(fā)區(qū)合計比較，χ2=38.525，P<0.001；#：與男性比較，χ2=80.224，P<0.001；△：與男性比較，χ2=15.238，P<0.001

2.2ESCC-MPMs的發(fā)生時序ESCC-MPMs中，SMPMs 1 116處,比例最大，其次為晚于ESCC的MMPMs，早于ESCC的MMPMs很少見。高發(fā)區(qū)SMPMs最常見，低發(fā)區(qū)則晚于ESCC的MMPMs 比例最大，見表2。

表2高、低發(fā)區(qū)ESCC-MPMs發(fā)生情況處(%)

高、低發(fā)區(qū)比較，χ2=25.024，P<0.001

2.3ESCC-MPMs發(fā)生部位的分布見表3。高發(fā)區(qū)常見的ESCC-MPMs依次為賁門腺癌、胃癌、肺癌、肝癌和乳腺癌等；其中賁門腺癌均為SMPMs，231/238處胃癌、189/190處肺癌、107/111處肝癌和12/14處乳腺癌均為晚于ESCC的MMPMs。低發(fā)區(qū)常見的ESCC-MPMs依次為賁門腺癌、肺癌、胃癌、肝癌和惡性骨腫瘤；其中賁門腺癌均為SMPMs，92/95處胃癌和其他部位腫瘤均為晚于ESCC的MMPMs。

表3 ESCC-MPMs發(fā)生部位分布情況 處

2.4ESCC-MPMs發(fā)生與ESCC確診的間隔時間高、低發(fā)區(qū)幾種發(fā)生率較高的MMPMs(晚于ESCC)與ESCC確診時間的間隔時間分布見表4。

表4 高、低發(fā)區(qū)MMPMs(晚于ESCC)與ESCC確診的間隔時間 a

表內(nèi)數(shù)據(jù)為中位數(shù)(P25，P75)

3 討論

2018年全球癌癥生存趨勢監(jiān)測計劃CONCORD-3的研究[14]結(jié)果顯示，近10年來我國食管癌5 a生存率增長了7%左右。生存期的延長使食管癌患者獲益的同時，也給ESCC-MPMs的發(fā)生提供了更多的可能性。由于惡性腫瘤患者自身獨特的易感體質(zhì)[3]，其MPMs患病風險是正常人的6～12倍[15]。目前在國際上被廣泛接受的是1932年Warren和Gates所制定的MPMs診斷標準[6]，即每一個腫瘤均證實為惡性，各自具有獨特的病理形態(tài)，且排除腫瘤間轉(zhuǎn)移的可能性。熊永福等[16]在一項關(guān)于膽管癌相關(guān)多原發(fā)癌(cholangiocarcinoma associated MPMs，CMPMs)的研究中納入了美國國立癌癥研究所SEER數(shù)據(jù)庫1973年至2014年的38 550例患者，發(fā)現(xiàn)CMPMs的發(fā)生率為1.2%，且男性明顯高于女性。目前，對于ESCC-MPMs缺乏大樣本的病例研究。

本研究中，ESCC-MPMs的患病率為1.5%，高發(fā)區(qū)患病率明顯高于低發(fā)區(qū)，這可能是由環(huán)境和飲食等多種因素共同作用所致。莫帥佳等[17]發(fā)現(xiàn)，高發(fā)區(qū)居民有經(jīng)常食用腌菜、酸菜等含有大量亞硝酸鹽食物的習慣，而亞硝酸鹽暴露與多種惡性腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切[18]。劉真群等[19]報道，高發(fā)區(qū)居民飲用水中“三氮”(氨氮、亞硝酸鹽氮和硝酸鹽氮)的含量高于低發(fā)區(qū)，尤其在夏、秋兩季更為明顯，這可能也是高發(fā)區(qū)ESCC患者ESCC-MPMs患病率較高的一個原因。本研究還發(fā)現(xiàn)，高、低發(fā)區(qū)男性ESCC-MPMs患病率均高于女性，不良的生活方式可能是導(dǎo)致此種情況的重要原因。有研究[20-21]證實，無論是吸煙率還是飲酒率，男性均高于女性，而吸煙、飲酒是惡性腫瘤的危險因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，高、低發(fā)區(qū)ESCC患者ESCC-MPMs發(fā)生部位的分布非常相似，近80%的ESCC-MPMs發(fā)生在消化系統(tǒng)，最常見的器官是賁門。中國人群ESCC和賁門腺癌堪稱“姊妹癌”，二者流行地域一致，環(huán)境和遺傳因素相似[5]。本研究結(jié)果也證實了ESCC和賁門腺癌關(guān)系密切。其次是胃。胃和食管解剖關(guān)系緊密，二者空間位置十分接近，食物能快速地從食管到達胃，在此過程中其理化性質(zhì)不會發(fā)生太大的變化。因此，外界環(huán)境中的致癌因素通過食物對食管和胃產(chǎn)生的影響相似。黃建新等[22]研究發(fā)現(xiàn)，中國河南省漢族人群中多個SNP位點與食管癌和胃癌的遺傳易感性有關(guān)聯(lián)，rs4785204和rs4924935位點的遺傳變異可能同時在食管癌和胃癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，這也說明為什么會有如此多的ESCC患者發(fā)生胃癌。消化道中的多種惡性腫瘤可能具有共同的致癌過程，需要對復(fù)查的食管癌患者全部消化道進行仔細的內(nèi)鏡檢查，以便及早診斷出ESCC-MPMs。肝臟是消化系統(tǒng)最大的實體器官，本研究中肝臟ESCC-MPMs的比例也高達8.6%(177/2 050)。肝癌與HBV感染已被證實有明確的關(guān)系，而HBV也可能是食管癌致癌病毒之一[23]。肺癌ESCC-MPMs也并不少見。Zhao等[24]曾對食管癌和肺癌的關(guān)系進行了報道，發(fā)現(xiàn)在20個被鑒定為中國人食管癌高風險的SNP中，有4個(rs3769823、rs10931936、rS2244438和rs13016963)能使中國人肺癌患病風險增加。另外，有少部分ESCC患者發(fā)生了宮頸癌。人乳頭瘤病毒(HPV)在宮頸癌中的病因?qū)W作用已得到很好的證實。Liu等[25]對2007年至2009年河南省林州市HPV感染流行狀況的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高風險HPV可使食管不典型增生和ESCC的發(fā)生風險增加4倍。

在本研究中，我們還比較關(guān)注MMPMs與ESCC診斷的間隔時間?？紤]到SMPMs和早于ESCC的MMPMs患者因ESCC入院時就能及時發(fā)現(xiàn)，所以重點分析了晚于ESCC的MMPMs，結(jié)果顯示，高發(fā)區(qū)幾種患病率較高的MMPMs與ESCC確診時間的中位間隔時間分別是胃癌2.0 a、肺癌2.4 a、肝癌1.9 a，低發(fā)區(qū)相應(yīng)的中位間隔時間分別是2.4 a、2.3 a、2.0 a，高低發(fā)區(qū)之間、不同MMPMs之間間隔時間無明顯差異。食管癌患者治療后相應(yīng)的時間內(nèi)復(fù)查時，應(yīng)注意對相應(yīng)器官的重點檢查。

在20世紀，已經(jīng)形成了腫瘤四級預(yù)防的防治框架。一級預(yù)防指病因預(yù)防；二級預(yù)防指早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及早期治療；三級預(yù)防指臨床治療；四級預(yù)防即指晚期癌癥疼痛防治。我們建議針對ESCC增加第五級預(yù)防——預(yù)防ESCC-MPMs的發(fā)生。ESCC-MPMs是影響ESCC患者預(yù)后的重要因素，必須加以重視。提出ESCC五級預(yù)防的新概念，將會使ESCC的預(yù)防方案更加完善，也為未來ESCC防治領(lǐng)域的發(fā)展提供了新的思路。

致謝：河南省腫瘤醫(yī)院袁翎教授在課題研究過程中給予了指導(dǎo)和幫助；食管癌防治國家重點實驗室全體師生在課題研究和論文撰寫過程中給予了巨大幫助。