5-羥色胺3受體拮抗劑預(yù)防乳腺癌化學(xué)治療致吐的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)*

沈斌，楊鑫驥，蔣利亞

(1.嘉興市第一醫(yī)院藥學(xué)部，嘉興 314000；2.嘉興學(xué)院醫(yī)學(xué)院，嘉興 314000；3.嘉興市第一醫(yī)院感染科，嘉興 314000)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，蒽環(huán)類聯(lián)合環(huán)磷酰胺是治療乳腺癌最常用的化療方案[1]?；瘜W(xué)治療(化療)所致惡心嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)是乳腺癌治療過程中最常見且不易耐受的不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和治療依從性，甚至威脅患者的生命安全[2]。5-羥色胺3(5-hydroxytryptamine 3，5-HT3)受體拮抗劑高選擇性阻斷中樞化學(xué)感受區(qū)和外周迷走神經(jīng)末梢的5-HT3受體而發(fā)揮雙重止吐作用，因其高效低毒而在臨床廣泛使用，銷售額占止吐藥98%的市場份額[3]。筆者通過對3種5-HT3受體拮抗劑預(yù)防乳腺癌蒽環(huán)類聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療致吐的臨床療效及安全性研究，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料

1.1.1納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為乳腺癌，且接受蒽環(huán)類聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療；美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group，ECOG)評(píng)分0～1分；無腦轉(zhuǎn)移、消化道梗阻或其他原因引起的惡心嘔吐等；無5-HT3受體拮抗劑使用禁忌證；化療前24 h內(nèi)未應(yīng)用其他止吐藥物；肝腎功能、心電圖及心臟超聲均未見異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、腦疾患及消化系統(tǒng)疾病患者；有精神系統(tǒng)疾病患者；有飲酒史患者；ECOG評(píng)分≥2分；妊娠及哺乳期婦女；治療前24 h內(nèi)曾有惡心、嘔吐癥狀，并應(yīng)用止吐藥物者。

1.1.2對象與分組 研究納入嘉興市第一醫(yī)院2016年6—12月出院的乳腺癌根治術(shù)后接受蒽環(huán)類聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療病例129例。年齡32～68歲，中位年齡51歲。根據(jù)化療前所用止吐方案分為A組(昂丹司瓊組)41例，B組(格拉司瓊組)55例，C組(托烷司瓊組)33例。3組病例在年齡、性別、ECOG評(píng)分、化療方案、既往化療史等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)嘉興市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審查批準(zhǔn)，所有納入研究患者簽署知情同意書。3組止吐治療患者的臨床資料見表1。

1.2治療方法

1.2.1化療方案 70例采取多柔比星和環(huán)磷酰胺(adriamycin and cyclophosphamide，AC)方案化療，59例采取表柔比星和環(huán)磷酰胺(epirubicin and cyclophosphamide，EC)方案化療，均為首日給藥，21 d為1個(gè)治療周期。

1.2.2止吐方案 A組：第1天化療前15 min靜脈注射昂丹司瓊注射液(齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H10970064，規(guī)格：8 mg：4 mL)8 mg；B組：第1天化療前30 min靜脈注射格拉司瓊注射液(福安藥業(yè)集團(tuán)寧波天衡制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H10970243，規(guī)格：每支3 mg)3 mg；C組：第1天化療前30 min靜脈注射托烷司瓊注射液(齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20050535，規(guī)格：5 mg：1 mL)5 mg?；熗瑫r(shí)每組均常規(guī)應(yīng)用地塞米松注射液5 mg，靜脈注射。如嘔吐在24 h內(nèi)≥3次，給予甲氧氯普胺注射液解救治療。

1.3觀察指標(biāo) 分別觀察3組方案化療后急性(0～24 h)和遲發(fā)性(2～5 d)惡心、嘔吐情況，以及便秘、頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 世界衛(wèi)生組織(WHO)將消化道反應(yīng)分為0～Ⅳ度。惡心分級(jí)：0度，無惡心；Ⅰ度，有惡心，不影響進(jìn)食及日常生活；Ⅱ度，有惡心，影響進(jìn)食及日常生活；Ⅲ～Ⅳ度，因惡心而臥床。嘔吐分級(jí)：0 度，無嘔吐；Ⅰ度，嘔吐1～2次·d-1；Ⅱ度，嘔吐3～5次·d-1；Ⅲ度，嘔吐>5次·d-1；Ⅳ度，每天難以控制的頻繁嘔吐。

1.4.2評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解(complete remission，CR)：0度，無惡心無嘔吐；部分緩解(partial remission，PR)：僅有Ⅰ度惡心嘔吐；輕度緩解(mild remission，MR)：僅有Ⅱ度惡心嘔吐；無效(faulse，F(xiàn))：Ⅲ～Ⅳ度惡心嘔吐。有效控制率(%)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0版統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床觀察指標(biāo)結(jié)果 化療后0～24 h 3組方案對急性嘔吐的有效控制率：C組>B組>A組，對急性惡心的有效控制率：C組>A組>B組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；熀?～5 d 3組方案對遲發(fā)性惡心、嘔吐的有效控制率：C組>B組>A組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.2不良反應(yīng) 不良反應(yīng)主要包括便秘、腹痛腹脹、乏力、頭痛、發(fā)熱、頭暈，多數(shù)患者表現(xiàn)輕微，一般均可耐受。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，3組藥物不良反應(yīng)比較，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表13組止吐治療患者的臨床資料比較

Tab.1Generalinformationofthreegroupsofpatientsreceivingantiemetictherapy例

組別例數(shù)年齡/歲≥65<65性別男女ECOG評(píng)分0分1分化療方案AC方案EC方案既往化療史有無A組4133804129122318635B組5555005538172926748C組332310332491815627

表23組患者的環(huán)磷酰胺化療引起的惡心、嘔吐控制效果比較

Tab.2Comparisonoftheeffectsonnauseaandvomitingcausedbycyclophosphamidechemotherapyamongthreegroupsofantiemeticdrugs例

組別與時(shí)間例數(shù)惡心分度/例0ⅠⅡⅢ～Ⅳ有效控制率/%嘔吐分度/例0ⅠⅡⅢ～Ⅳ有效控制率/%A組41 0～24 h21118178.0521127180.49 2～5 d81713360.9891713263.41B組55 0～24 h271511276.3630168183.64 2～5 d102419261.82132317265.45C組33 0～24 h17105181.8219104087.88 2～5 d71410263.649149169.70

表33組患者止吐藥物治療后的不良反應(yīng)比較

Tab.3Comparisonofadversereactionsaftertreatmentamongthreegroupsofantiemeticdrugs例

組別例數(shù)便秘腹痛腹脹發(fā)熱頭痛頭暈乏力總不良反應(yīng)率/%A組4131012017.07B組5532101216.36C組3321010115.15

3 討論

化療藥物及其代謝產(chǎn)物通過5-HT、P物質(zhì)、多巴胺、乙酰膽堿、組胺及阿片制劑等神經(jīng)遞質(zhì)刺激外周感受器并傳遞沖動(dòng)至嘔吐中樞而引發(fā)嘔吐，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前沒有一種藥物可完全阻滯多種致吐神經(jīng)受體。急性CINV主要由小腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT引起，遲發(fā)性CINV主要由P物質(zhì)介導(dǎo)。蒽環(huán)類聯(lián)合環(huán)磷酰胺等的化療藥物可激發(fā)胃腸黏膜嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT[4]，《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)臨床實(shí)踐指南：止吐(2018.V3)》[5]將蒽環(huán)類聯(lián)合環(huán)磷酰胺致惡心嘔吐評(píng)為高致吐等級(jí)，推薦5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松和神經(jīng)激肽-1(neurokinin-1，NK-1)受體拮抗劑阿瑞吡坦預(yù)防。地塞米松可增強(qiáng)止吐藥與相應(yīng)受體結(jié)合能力，還能改善患者一般狀況和食欲。NK-1受體拮抗劑通過與NK-1受體結(jié)合來阻滯P物質(zhì)的作用，有效緩解急性、遲發(fā)性CINV[6]。該院尚未引進(jìn)阿瑞吡坦，對于臨床醫(yī)師來說，遲發(fā)性CINV藥物選擇受限。

目前有關(guān)5-HT3受體拮抗劑之間療效比較的研究少，對高致吐風(fēng)險(xiǎn)患者止吐藥聯(lián)合應(yīng)用的研究更少，聯(lián)合應(yīng)用的具體方案也不完善，且樣本量小[7]?；诖耍P者對3種5-HT3受體拮抗劑預(yù)防乳腺癌蒽環(huán)類聯(lián)合環(huán)磷酰胺高致吐的臨床療效及安全性進(jìn)行比較。研究顯示托烷司瓊組在急性和遲發(fā)性CINV的有效控制率上均優(yōu)于其他兩組，可能與托烷司瓊較昂丹司瓊和格拉司瓊半衰期長、與受體親和力強(qiáng)相關(guān)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組方案對急性CINV均顯示較好療效，但對于緩解遲發(fā)性CINV效果不理想，與相關(guān)研究一致[8-9]?？紤]昂丹司瓊、格拉司瓊和托烷司瓊半衰期短是影響因素之一，帕洛諾司瓊為FDA推薦首選的新型長效5-HT3受體拮抗劑，對預(yù)防急性和遲發(fā)性CINV均有明確療效[10]。但該院尚未引進(jìn)此品種，這也限制了臨床在遲發(fā)性CINV預(yù)防用藥上的選擇。3組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，臨床表現(xiàn)包括便秘、腹痛腹脹、乏力、頭痛、發(fā)熱、頭暈等，多數(shù)表現(xiàn)輕微，一般可自行緩解，或經(jīng)對癥處理后緩解。一些不良反應(yīng)缺乏特異性，難以與化療藥物的不良反應(yīng)相區(qū)別。便秘不良反應(yīng)最常見，建議在3組止吐方案基礎(chǔ)上聯(lián)用不同作用機(jī)制的甲氧氯普胺，既可促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，緩解5-HT3受體拮抗劑引起的便秘，又能提高止吐效果。因樣本醫(yī)院未引進(jìn)帕洛諾司瓊和阿瑞吡坦，使試驗(yàn)缺少與長效5-HT3受體拮抗劑的對比研究，在預(yù)防高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物CINV上止吐方案有待完善與規(guī)范。本研究樣本量小，還有待多中心、大樣本、隨機(jī)對照研究進(jìn)一步論證。

5-HT3受體拮抗劑能有效阻斷與5-HT3受體的結(jié)合，從而抑制或減少由5-HT3受體介導(dǎo)的化療致吐作用，并且由于其高選擇性和錐體外系作用小、不良反應(yīng)較輕而具有廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值，聯(lián)合地塞米松用于預(yù)防化療致吐值得臨床推廣。但對于高致吐化療方案和遲發(fā)性CINV，建議合理選擇多種神經(jīng)遞質(zhì)通路的止吐方案，條件允許可按指南推薦聯(lián)合用藥，5-HT3受體拮抗劑考慮選用長效帕洛諾司瓊。