無(wú)蒂鋸齒狀腺瘤/息肉(SSA/P)的臨床特點(diǎn)及其治療研究進(jìn)展

涂素芳,黃思霖,傅靜雯,龔偉

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是全球第三大常見(jiàn)癌癥，死亡率在各種癌癥中位居第四[1]。結(jié)腸鏡檢查是診斷CRC最重要的手段，也是預(yù)防CRC發(fā)生的有效工具。結(jié)直腸息肉被認(rèn)為是CRC的癌前病變，最常見(jiàn)的致癌途徑是經(jīng)典的腺瘤-CRC通路。研究發(fā)現(xiàn)，除了腺瘤，鋸齒狀息肉也可進(jìn)展為CRC，即通過(guò)鋸齒狀途徑演變至CRC，占CRC的15%～30%[2-4]。鋸齒狀息肉的主要特征是含有鋸齒狀的隱窩結(jié)構(gòu)，根據(jù)2010年WHO分類，可分為增生性息肉(hyperplastic polyps，HP)、無(wú)蒂鋸齒狀腺瘤/息肉(sessile serrated adenomas/polyps，SSA/P)和傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤(traditional serrated adenomas，TSA)三種亞型[5-6]。盡管左半結(jié)腸的CRC發(fā)生率明顯下降，但是右半結(jié)腸的癌變率仍然較高[1,3]，這可能與內(nèi)鏡醫(yī)師和病理醫(yī)師對(duì)SSA/P的內(nèi)鏡表現(xiàn)和病理特征認(rèn)識(shí)不夠有關(guān)。因此，提高對(duì)SSA/P的理解并加以重視至關(guān)重要。

1 SSA/P的定義

SSA/P是一種表面類似于HP，但具有獨(dú)特的組織結(jié)構(gòu)特征的腺瘤/息肉，是常見(jiàn)的鋸齒狀病變類型之一，僅次于HP，約占所有鋸齒狀息肉的15%～25%，占所有息肉的1.7%～9%[6]。Torlakovic等[7]曾引入“無(wú)蒂鋸齒狀腺瘤(SSA)”和“無(wú)蒂鋸齒狀息肉(SSP)”兩個(gè)術(shù)語(yǔ)，后經(jīng)世界衛(wèi)生組織(WHO)重命名為“無(wú)蒂鋸齒狀腺瘤/息肉(SSA/P)”[4,6]。SSA/P區(qū)別于HP的最主要特征(見(jiàn)圖1)是異常的隱窩結(jié)構(gòu)，包括：①隱窩擴(kuò)張；②不規(guī)則分支隱窩；③隱窩水平延伸，基底部隱窩呈L型或倒T型。

SSA/P是一種微小的息肉，通常直徑>10 mm，好發(fā)于近端結(jié)腸，一般無(wú)細(xì)胞異型增生，但是具有惡變的潛能[3,8]。SSA/P常被漏診或誤診，因其邊界模糊，表面蒼白，與黏膜背景顏色近似而難以發(fā)現(xiàn)，且近端結(jié)腸褶皺多以及內(nèi)鏡醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)不足等而常被忽視，病理醫(yī)師也因?qū)膊〉恼J(rèn)識(shí)不夠而常常把它當(dāng)成HP，這些可能是導(dǎo)致結(jié)腸鏡對(duì)近端結(jié)腸癌的漏診率高于遠(yuǎn)端結(jié)腸的原因[2,9]。但是，與HP不同，SSA/P與CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，被認(rèn)為是CRC的癌前病變，可通過(guò)鋸齒狀通路進(jìn)展至癌。因此，提高內(nèi)鏡醫(yī)師和病理醫(yī)師對(duì)SSA/P內(nèi)鏡下表現(xiàn)以及組織化學(xué)結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)對(duì)預(yù)防CRC的發(fā)生至關(guān)重要。

圖1 SSA/P與HP在病理特征上的區(qū)別SSA/P可見(jiàn)隱窩擴(kuò)張及基底部隱窩呈L型或倒T型(HE ×40)

2 SSA/P癌變途徑

除了經(jīng)典的腺瘤-癌變、de novo癌途徑外，目前認(rèn)為，鋸齒狀通路是CRC的另一發(fā)展途徑，SSA/P是鋸齒狀通路進(jìn)展至癌的前驅(qū)病變。鋸齒狀通路主要與BRAF突變、CpG島甲基化表型(CIMP)和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)有關(guān)[3,10-11]。

BRAF基因是一種原癌基因，它作為有絲蛋白激酶通路(MAPK)中的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是RAS-RAF-MEK-ERK-MAPK重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，參與調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和凋亡。BRAF突變常見(jiàn)于SSA/P中，與DNA 甲基化相關(guān)。BRAF突變和 DNA 甲基化可能是鋸齒狀通路的早期事件。BRAF突變一方面通過(guò) ERK1/2通路抑制BIM促凋亡因子，阻止細(xì)胞凋亡；另一方面，通過(guò)MAPK通路促進(jìn)細(xì)胞增殖。

DNA錯(cuò)配修復(fù)基因甲基化沉默導(dǎo)致高頻率MSI(MSI-H)，被認(rèn)為是鋸齒狀息肉向癌癥進(jìn)展的重要機(jī)制。DNA錯(cuò)配修復(fù)基因包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。BRAF突變可能形成小的異常隱窩，并通過(guò)甲基化基因的累積進(jìn)展至微小泡狀型息肉(MVHP),進(jìn)一步甲基化導(dǎo)致SSA/P進(jìn)展，最終，MLH1過(guò)甲基化或p53突變可能導(dǎo)致浸潤(rùn)性癌的發(fā)展。

CpG島是DNA上一個(gè)含大量CpG雙核苷酸的區(qū)段，通常位于基因的啟動(dòng)子區(qū)域，以非甲基化形式存在。CpG島甲基化是真核生物體內(nèi)調(diào)控基因表達(dá)的機(jī)制之一?；騿?dòng)子區(qū)域的異常甲基化可導(dǎo)致基因的沉默，而基因的沉默往往與CIMP依賴的抑癌基因失活相關(guān)。CIMP介導(dǎo)了MLH1、MSH2等一系列DNA錯(cuò)配修復(fù)基因的異常表達(dá)，使SSA/P向細(xì)胞異型增生發(fā)展至浸潤(rùn)性癌。如圖2，癌變過(guò)程分為兩個(gè)階段，一旦出現(xiàn)異型增生，則癌變過(guò)程明顯加快。BRAF突變與SSA/P異型增生第一階段有關(guān)，CIMP在中期階段起作用，而最后階段起關(guān)鍵作用的是MSI-H,被認(rèn)為是癌變進(jìn)程加快的高風(fēng)險(xiǎn)因素[5]。

圖2 鋸齒狀通路的癌變途徑

3 SSA/P內(nèi)鏡特點(diǎn)

結(jié)腸鏡檢查仍然是檢診SSA/P的重要手段，但內(nèi)鏡檢出率仍較低(0%～23%)，因此，提高內(nèi)鏡醫(yī)師對(duì)SSA/P內(nèi)鏡特征的認(rèn)識(shí)非常重要。SSA/P通常位于近端結(jié)腸，直徑>10 mm，為無(wú)蒂的扁平隆起，外形隱蔽，表面蒼白且與黏膜背景色接近，普通內(nèi)鏡下很難發(fā)現(xiàn)，容易造成漏診[9]。內(nèi)鏡下的特征主要包括(如圖3、4)：黏液帽或“紅帽征”、邊界模糊不清、形態(tài)不規(guī)則、積云樣表面結(jié)構(gòu)、腺管擴(kuò)張、隱窩中的黑斑、腺管開(kāi)口呈Ⅱ-O或Ⅱ-d型[3,8]。Yang等[12]發(fā)現(xiàn)，白光內(nèi)鏡下，黏液帽、模糊的邊界、積云樣表面結(jié)構(gòu)這三個(gè)特征是預(yù)測(cè)SSA/P的獨(dú)立因素，診斷的敏感性和特異性分別為79.0%和81.4%。黏液帽由隱窩基底部豐富的黏液物質(zhì)和成熟杯狀細(xì)胞的分泌物聚集而成，Tadepalli等[13]發(fā)現(xiàn)黏液帽是SSA/P最常見(jiàn)的特征；Yamada等[14]發(fā)現(xiàn)模糊的邊界和積云樣表面在SSA/P中比HP中更常見(jiàn)。

色素內(nèi)鏡、電子染色內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡等，是提高SSA/P檢出率的重要內(nèi)鏡手段[2,9]。色素內(nèi)鏡下的SSA/P檢測(cè)率可高出標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡16.7%，NBI結(jié)合色素內(nèi)鏡和放大內(nèi)鏡可大大提高診斷率。Ishigooka等[15]借助色素放大內(nèi)鏡觀察到腺管擴(kuò)張呈現(xiàn)出獨(dú)特的Ⅱ-O型pit，其預(yù)測(cè)SSA/P的敏感性和準(zhǔn)確性分別為83.7%和85.7%；Kimura等[16]利用色素放大內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)Ⅱ-O型pit對(duì)SSA/P的敏感性和特異性分別為65.5%和97.3%。NBI模式下可以觀察到“黏液帽“呈現(xiàn)紅色，又稱為”紅帽征“，同時(shí)，NBI下可觀察到腺管擴(kuò)張、Ⅱ-O或Ⅱ-d型pit、隱窩中黑斑和不規(guī)則形狀[3,17-20]。Nakao等[21]發(fā)現(xiàn)，NBI下的”紅帽征“的診斷敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為94%、40%和75%；腺管擴(kuò)張對(duì)診斷SSA/P的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為80%、72%和78%。

A、B可見(jiàn)模糊不清的邊界、黏液帽、NBI下顯示“紅帽征”;C病變邊界模糊，普通內(nèi)鏡難以發(fā)現(xiàn)；D靛胭脂染色后可勾勒出病變范圍

圖4 色素放大內(nèi)鏡觀察呈現(xiàn)獨(dú)特的Ⅱ-O型pit，提高內(nèi)鏡下診斷率

4 SSA/P-CD(cytologic dysplasia)的特征

SSA/P-CD為伴異型增生的SSA/P，具有頻繁的MLH1甲基化的特點(diǎn)，被認(rèn)為有發(fā)展成CRC的高危風(fēng)險(xiǎn)[22]。SSA/P一旦出現(xiàn)細(xì)胞的異型增生，則發(fā)展成結(jié)腸癌的速度明顯加快，Oono等[23]和Omori等[24]分別報(bào)道了SSA/P伴有細(xì)胞異型增生的兩個(gè)病例，分別在8個(gè)月和11個(gè)月發(fā)展成進(jìn)展期結(jié)腸癌。因此內(nèi)鏡下識(shí)別SSA/P出現(xiàn)異型增生的特點(diǎn)也是非常重要。一旦出現(xiàn)SSA/P-CD應(yīng)行內(nèi)鏡下切除。SSA/P病變中伴異型增生和浸潤(rùn)性癌的發(fā)生率分別為14%和1.0%[4]，對(duì)于伴異型的SSA/P、老年女性和近端的SSA/P，患CRC風(fēng)險(xiǎn)更高，SSA/P-CD患癌風(fēng)險(xiǎn)為4.4%[4,22]。與不伴異型增生的SSA/P相似，SSA/P-CD好發(fā)于右半結(jié)腸，直徑>10 mm，表面蒼白，覆蓋“黏液帽”，不同的是，SSA/P-CD多表現(xiàn)為扁平的隆起病灶，中央凹陷，伴結(jié)節(jié)、紅色區(qū)域，部分帶蒂或亞蒂[4,22,24]，這幾個(gè)特征對(duì)診斷SSA/P-CD有著較高的敏感性和特異性(如圖5)。

高分辨率放大內(nèi)鏡是觀察病灶微表面結(jié)構(gòu)(pit pattern)的有力診斷工具，可以檢測(cè)到惡性潛能的腫瘤病灶。放大內(nèi)鏡下pit pattern的診斷可有效評(píng)估SSA/Ps引起的早期CRC的浸潤(rùn)深度。從SSA/P到SSA/P-CD，再到癌癥的進(jìn)展常伴隨著進(jìn)展的pit (Ⅲ型、Ⅳ型或Ⅴ型)出現(xiàn)[4,22]。與無(wú)異型增生的SSA/P不同，SSA/P-CD常常表現(xiàn)為Ⅱ-O型+Ⅲ/Ⅳ型pit型、BRAF突變和CIMP型[22]。

圖5 SSA/P-CD病例(內(nèi)鏡下呈現(xiàn)出平坦+隆起型病變，平坦部分染色+放大觀察呈現(xiàn)type Ⅱ-O，隆起部分呈typeⅣ；術(shù)后病理證實(shí)為SSAP-CD)

5 治療及隨訪方案

目前，對(duì)于鋸齒狀息肉的內(nèi)鏡治療尚無(wú)明確的標(biāo)準(zhǔn)。日本消化協(xié)會(huì)對(duì)結(jié)直腸息肉的管理指南[25]推薦(見(jiàn)圖6)，≥10 mm 的 SSA/P和≥5 mm的TSA應(yīng)該內(nèi)鏡下切除；≥10 mm且位于近端結(jié)腸的HP，因難以與SSA/P辨別，也應(yīng)行內(nèi)鏡下切除；≤5 mm的HP建議隨訪。美國(guó)多社會(huì)工作組對(duì)息肉切除術(shù)后的監(jiān)測(cè)指南[26]建議(見(jiàn)表1)，≥10 mm 的 SSA/P、伴異型增生的SSA/P、TSA 應(yīng)每 3 年復(fù)查一次。<10 mm 且不伴增生的 SSA/P 可5 年復(fù)查一次。< 10 mm的HP可10年復(fù)查一次。SPS 應(yīng)每年復(fù)查一次結(jié)腸鏡。

此外，日本消化協(xié)會(huì)[25]推薦息肉切除術(shù)后3年內(nèi)應(yīng)復(fù)查一次結(jié)腸鏡，但是，對(duì)于≥10 mm 的 SSA/P、伴異型增生的SSA/P、TSA等高風(fēng)險(xiǎn)的鋸齒狀病變的隨訪時(shí)間應(yīng)該縮短，建議1年內(nèi)復(fù)查。

圖6 日本消化協(xié)會(huì)推薦的SSA/P診治流程

表1 美國(guó)多社會(huì)工作組對(duì)息肉切除術(shù)后的監(jiān)測(cè)指南

SA/P, sessile serrated adenoma/polyp; TSA, traditional serrated adenoma

6 總結(jié)

雖然SSA/P的發(fā)病率較低，但其具有癌變的傾向，應(yīng)該加強(qiáng)重視。由于內(nèi)鏡下表現(xiàn)缺乏特異性及醫(yī)師認(rèn)識(shí)不足，容易造成漏診、誤診，足夠的退鏡時(shí)間、良好的腸道準(zhǔn)備和加深對(duì)其內(nèi)鏡表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)，均有助于提高SSA/P的準(zhǔn)確診斷率，從而降低近端結(jié)腸癌的發(fā)生率。