阿爾茨海默病的免疫調(diào)控研究進(jìn)展

彭 也，朱天碧，張 釗，陳乃宏

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長沙 410208；2.天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)中心，北京 100050)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其特點(diǎn)是進(jìn)行性認(rèn)知能力下降，嚴(yán)重影響日?；顒?dòng)，進(jìn)而導(dǎo)致過早死亡。AD為最常見的癡呆癥，影響著全球數(shù)千萬人，目前全世界有近4 700萬AD患者，而這個(gè)數(shù)字正在急劇上升。隨著世界人口老齡化的到來，AD的患病率逐年增大，預(yù)計(jì)到2050年，AD患者將達(dá)到1.315億。AD的早期臨床表現(xiàn)為短期記憶受損，逐漸演化成長期的記憶喪失，進(jìn)而出現(xiàn)語言行為障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，對其家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

AD的病理表現(xiàn)包括神經(jīng)細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)沉積形成斑塊，細(xì)胞內(nèi)tau蛋白過度磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle，NFT)，反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞活化和神經(jīng)元丟失。對AD發(fā)病機(jī)制的研究主要有Aβ假說、tau 蛋白異常磷酸化假說、神經(jīng)元凋亡假說、自由基損傷假說、免疫異常假說、基因突變假說、膽堿能損傷假說、金屬離子代謝紊亂、內(nèi)分泌失調(diào)假說等理論[1]。但現(xiàn)有研究并未能說明AD真正的發(fā)病機(jī)制，且目前治療AD的藥物只能部分改善患者的臨床癥狀，而不能延緩或阻斷AD的病理進(jìn)程。因此，尋找治療AD的方法，探明其作用機(jī)制，找到其有效藥物，仍為國內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)。本文主要對AD與免疫的相關(guān)機(jī)制，以及免疫治療對AD的潛在作用進(jìn)行綜述，為臨床研究AD的發(fā)病機(jī)制及尋找新的治療途徑提供參考。

1 免疫調(diào)控與AD的關(guān)系

大量研究表明，AD的發(fā)生與免疫功能異常密切相關(guān)。已在AD的神經(jīng)病變中發(fā)現(xiàn)抗原提呈、人類組織相容性抗原陽性、免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞、補(bǔ)體成分、炎性細(xì)胞因子和急性期反應(yīng)物等。AD患者與健康同齡老人相比，血清和腦脊液中T細(xì)胞、B細(xì)胞、細(xì)胞因子等出現(xiàn)明顯差異。免疫治療能在一定程度上抑制Aβ沉積，清除已形成的Aβ，改善AD動(dòng)物模型的認(rèn)知能力。這些證據(jù)說明，AD的病變與免疫調(diào)控之間有密切關(guān)系。

1.1AD病程中的炎癥進(jìn)程在AD的病理中，由于Aβ特異性免疫反應(yīng)機(jī)制受損，引起Aβ沉積，Aβ和細(xì)胞內(nèi)NFT一起構(gòu)成免疫原。這一系列免疫反應(yīng)主要激活小膠質(zhì)細(xì)胞，釋放炎癥介質(zhì)，引發(fā)局部炎癥反應(yīng)。而局部炎癥反應(yīng)又可加劇Aβ沉積，形成惡性循環(huán)。

淀粉樣蛋白前體蛋白(amyloid precursor protein, APP)水解產(chǎn)生的Aβ是老年斑的主要成分，造成AD發(fā)病和難以治愈的主要原因是Aβ清除機(jī)制發(fā)生障礙，并不是Aβ產(chǎn)生的數(shù)量增加。最近的研究表明，可溶性的Aβ刺激神經(jīng)元致其功能障礙，并且可能參與原發(fā)性小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥效應(yīng)。一方面，在炎癥環(huán)境下，寡聚體Aβ制劑能在體外誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子；另一方面，由于小膠質(zhì)細(xì)胞或星形膠質(zhì)細(xì)胞傾向于促炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致其對Aβ清除能力受損，進(jìn)而引起Aβ積聚和持續(xù)的免疫激活，通過Aβ和促炎細(xì)胞因子之間的相互作用循環(huán)，引發(fā)自我增殖，從而加重AD[2]。星形膠質(zhì)細(xì)胞上的水通道蛋白AQP4異常可影響腦部類淋巴系統(tǒng)，導(dǎo)致包括Aβ在內(nèi)的腦內(nèi)代謝物的清除異常。

AD的初始病變即伴隨炎癥反應(yīng)，發(fā)展到一定程度則導(dǎo)致更多的神經(jīng)元死亡，造成更多的病變，進(jìn)而激發(fā)更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，形成正反饋環(huán)路。故以Aβ為靶點(diǎn)開發(fā)抗AD的治療藥物失敗的原因，很可能是忽略了AD后期慢性炎癥刺激這一主要因素。

1.2外周炎癥對AD的影響外周骨髓來源的細(xì)胞滲入Aβ斑塊聚集的部位，是增加細(xì)胞因子釋放的最常見效應(yīng)之一，而此效應(yīng)主要由趨化性細(xì)胞因子和血腦屏障通透性增加所引起。浸潤的單核細(xì)胞一旦到達(dá)炎癥部位，它們將比常駐小膠質(zhì)細(xì)胞更有效地吞噬Aβ斑塊沉積物，因?yàn)樗鼈兡芮秩氚邏K核心進(jìn)行吞噬，從而減少Aβ，而腦內(nèi)駐留的小膠質(zhì)細(xì)胞由于細(xì)胞因子的影響使其吞噬功能失效。因此，Aβ產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)及其潛在的機(jī)制可能為AD的治療提供關(guān)鍵信息[3]，例如增加腦中血液來源的單核細(xì)胞的數(shù)量。

2 免疫調(diào)控在AD中發(fā)揮的炎癥效應(yīng)

2.1炎癥介質(zhì)對AD的影響越來越多的證據(jù)表明，神經(jīng)炎癥可以作為一個(gè)獨(dú)立的因素在AD的發(fā)病早期產(chǎn)生影響，其中免疫相關(guān)基因和細(xì)胞因子是關(guān)鍵的參與者。它們由機(jī)體多種細(xì)胞分泌的小分子蛋白質(zhì)，通過結(jié)合細(xì)胞表面的相應(yīng)受體發(fā)揮生物學(xué)作用。目前研究較多的細(xì)胞因子有白細(xì)胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)、干擾素(interferon, IFN)和轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor, TGF)。細(xì)胞因子在AD的不同階段發(fā)揮的作用和其治療AD的可能性，已經(jīng)引起了人們的極大關(guān)注。迄今為止，已經(jīng)有13種細(xì)胞因子與AD有關(guān)，包括IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α等,它們在AD患者中的表達(dá)水平較正常人差異均具有顯著性。本綜述主要列舉以下幾個(gè)重要的炎癥介質(zhì)并對其在AD發(fā)病過程中發(fā)揮的作用進(jìn)行探討(Fig 1)。

2.1.1IL-2 IL-2由活化T細(xì)胞產(chǎn)生，可為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞提供營養(yǎng)，增強(qiáng)海馬神經(jīng)元樹突發(fā)育，在神經(jīng)元發(fā)育中起保護(hù)作用，其最早是在腫瘤病人的大腦中被發(fā)現(xiàn)。人工合成外源性IL-2臨床用于治療腫瘤和感染性疾病，但使用劑量較高，可誘發(fā)認(rèn)知功能障礙和其他不良的神經(jīng)精神副作用。研究表明，腦源性的IL-2在海馬膽堿能神經(jīng)元再生中起重要作用。在外周免疫系統(tǒng)中，IL-2負(fù)責(zé)免疫細(xì)胞的活化，其主要作用是激活調(diào)節(jié)T細(xì)胞(regulatory cells，Tregs)吞噬Aβ，控制炎癥，從而保護(hù)神經(jīng)，改善AD病程。Tregs被認(rèn)為是免疫細(xì)胞以及單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞[4]。研究顯示，IL-2能激活A(yù)PP/PS1小鼠大腦中的Tregs，改善AD的癥狀[5]。在IL-2處理的APP /PS1小鼠的海馬中，觀察到IL-2的表達(dá)增加，但是在IL-2處理的對照組小鼠中沒有觀察到此現(xiàn)象，這可能是由于AD模型小鼠的血腦屏障通透性已經(jīng)改變，導(dǎo)致外周產(chǎn)生的IL-2透過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)發(fā)揮作用，使Tregs募集到AD的腦部位，導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞增生并吞噬Aβ，從而改善認(rèn)知功能[4]。IL-2除了直接作用于腦的功能，還具有多效的免疫功能[6]，Petitto等[7]提出，IL-2敲除小鼠學(xué)習(xí)和記憶障礙主要受到間接的免疫作用的影響。因此，IL-2具有雙重特性，即改善記憶形成和控制炎癥。已有文獻(xiàn)報(bào)道，IL-2在AD中發(fā)揮治療作用具有很強(qiáng)的理論基礎(chǔ)：① IL-2敲除小鼠表現(xiàn)出學(xué)習(xí)和記憶障礙；② 與健康老年和中年受試者相比，AD患者的血清中IL-2表達(dá)水平低；③ 低劑量的IL-2具有抗炎作用。IL-2對AD的改善作用還與星形膠質(zhì)細(xì)胞活化有關(guān)[5]，已有相關(guān)報(bào)道證明，Tregs和星形膠質(zhì)細(xì)胞之間有密切相互作用，其中IL-2/STAT5信號(hào)通路的激活涉及星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的Tregs的激活[8]。

Fig 1 Effects of inflammatory mediators on AD

Pro-inflammatory cytokines(such as TNF-α) increase Aβ production by inhibiting microglia phagocytosis of Aβ, activating β-secretase and γ-secretase, thereby aggravating AD; inflammatory cytokines(such as IL-2) activate regulatory T cells and increase Aβ clearance, IL-10/STAT3 signaling pathway activation is accompanied by increased ApoE expression, and can accumulate with Aβ. This pathway is blocked and can enhance mononuclear phagocytosis, which slows down AD.

臨床上，IL-2已被批準(zhǔn)作為治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤和腎細(xì)胞癌的藥物，在這些適應(yīng)癥中，IL-2通過刺激效應(yīng)T細(xì)胞起效，但其給藥劑量過高(每天高達(dá)160 MIU/mL)，所引起的副作用限制了其使用[6]?，F(xiàn)已證明低劑量IL-2是安全的，并且能選擇性激活Tregs而非效應(yīng)T細(xì)胞，這為開發(fā)以IL-2為靶點(diǎn)的藥物提供了新思路。IL-2正作為Tregs的興奮劑，以1～3 MIU/mL日劑量被深入開發(fā)，在低劑量的情況下，IL-2在患有自身免疫疾病的人體中具有良好的耐受性，因此，在AD患者中使用低劑量IL-2進(jìn)行長期治療有望取得很好的療效。

2.1.2TNF-α TNF-α因其有在體外殺死腫瘤細(xì)胞和導(dǎo)致動(dòng)物腫瘤出血性壞死的能力而命名。細(xì)菌或病毒感染、急性腦損傷或中風(fēng)梗死、慢性神經(jīng)退行性疾病等都有可能誘導(dǎo)TNF-α的產(chǎn)生和釋放。近年來，TNF-α已成為各領(lǐng)域研究最廣泛的細(xì)胞因子之一，也是目前應(yīng)用最廣泛的藥物分子靶點(diǎn)之一。TNF-α參與AD病程的最早證據(jù)之一,是在AD患者死后，其腦部Aβ斑塊周圍發(fā)現(xiàn)TNF-α的存在[9]。研究表明，健康成年人外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的TNF-α含量維持在非常低的水平，而在AD患者中明顯升高，也有許多臨床和動(dòng)物研究已經(jīng)證明腦中TNF-α的表達(dá)和AD之間的聯(lián)系[9]。TNF-α是一種具有雙刃劍作用的分子，對抗癌具有有益作用，但在AD等腦部疾病中具有破壞性作用。TNF-α主要由免疫細(xì)胞釋放，如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，作為炎癥和免疫過程中的關(guān)鍵細(xì)胞因子在機(jī)體的各個(gè)部位起作用。在外周免疫系統(tǒng)中，TNF-α由激活的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞釋放；在大腦中，TNF-α由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，并通過召集小膠質(zhì)細(xì)胞或星形膠質(zhì)細(xì)胞到損傷部位而促進(jìn)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞活化，從而加劇AD病程。AD病人腦中Aβ斑塊周圍的TNF-α表達(dá)水平升高，這被認(rèn)為與皮層的神經(jīng)元內(nèi)的Aβ免疫反應(yīng)相關(guān)，且已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明這些升高的TNF-α表達(dá)與AD小鼠中的認(rèn)知缺陷相關(guān)。

在AD轉(zhuǎn)基因小鼠中，TNF-α一方面通過上調(diào)β-分泌酶和γ-分泌酶活性，增加Aβ的產(chǎn)生，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡；另一方面，腦中過量的TNF-α抑制小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ的清除，引起突觸功能障礙，導(dǎo)致認(rèn)知能力下降，從而促進(jìn)AD的發(fā)展進(jìn)程。這些證據(jù)提示TNF-α有望成為AD的治療靶點(diǎn)，抗TNF-α藥物可能是AD的靶向治療藥物。

2.1.3IL-10 IL-10是一種典型的抗炎細(xì)胞因子，由T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、外周巨噬細(xì)胞和CNS駐留小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生并調(diào)節(jié)其活化。早期研究表明，IL-10的表達(dá)下調(diào)是AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一，而近期綜合基因組研究顯示，IL-10對AD大腦的影響產(chǎn)生相反的結(jié)論[10]。已有文獻(xiàn)報(bào)道，AD患者血清和大腦中的IL-10信號(hào)通路異常升高，IL-10過表達(dá)可以降低突觸蛋白質(zhì)豐度，并加重認(rèn)知障礙[11]，而IL-10缺失可以減輕AD樣行為缺陷，IL-10的過量產(chǎn)生導(dǎo)致先天免疫Aβ吞噬作用缺陷，致使斑塊積聚，抑制IL-10/STAT3途徑可以使先天免疫系統(tǒng)達(dá)到正常的平衡狀態(tài)，清除腦內(nèi)的Aβ，從而減輕AD樣病理癥狀[11]。另有研究報(bào)道，IL-10與載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)之間存在交叉作用。人類ApoE亞型差異調(diào)節(jié)Aβ代謝、聚集、沉積、清除以及腦血管痙攣。將人ApoE4敲入大腦淀粉樣變性小鼠模型，會(huì)加劇炎癥的產(chǎn)生和Aβ沉積，而ApoE2則可以抑制此情況。腦IL-10過表達(dá)增加小鼠ApoE與不溶性淀粉樣蛋白的聚集，并促進(jìn)ApoE-Aβ相互作用，抑制復(fù)合物的吞噬作用，ApoE-Aβ復(fù)合物可以降低小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ的清除能力[12]。臨床研究表明，單純通過抑制免疫途徑來達(dá)到抗AD的目的是不可取的，越來越多文獻(xiàn)強(qiáng)調(diào)免疫系統(tǒng)再平衡在AD治療過程中的重要性。正如IL-10，其在正常情況下發(fā)揮的是抗炎作用，而其在AD中，一方面損傷先天免疫系統(tǒng)導(dǎo)致其失去對Aβ的吞噬作用，另一方面通過促進(jìn)ApoE-Aβ共沉積，加劇AD。這些研究提示我們，IL-10可以調(diào)節(jié)ApoE-Aβ相互作用，對治療AD具有重要意義，需要在AD背景下更深入地了解IL-10和ApoE之間的交叉作用。且IL-10/STAT3途徑的基因阻斷有望重新平衡大腦的先天免疫系統(tǒng)，成為安全有效的AD治療策略。

精神類藥物 抗抑郁藥和吩噻嗪類抗精神病藥包括奮乃靜、氯丙嗪、丙咪嗪、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、地昔帕明等，服用后都易出現(xiàn)光敏性皮炎。

2.2小膠質(zhì)細(xì)胞不同表型對AD的影響小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)常駐免疫細(xì)胞，相當(dāng)于腦和脊髓中的巨噬細(xì)胞，是大腦的第一道防線。作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞在AD的發(fā)生、發(fā)展過程中作用具有兩面性，既可以通過吞噬組織中病原體及有害物質(zhì)對神經(jīng)元起保護(hù)作用，又可以在致炎因子的作用下分泌炎性細(xì)胞因子對神經(jīng)元起毒性作用。大多數(shù)的研究認(rèn)為，小膠質(zhì)細(xì)胞激活后具有兩種表型變化，M1型極化和M2型極化。 M1型極化：在脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)或干擾素-γ(interferon-γ, IFN-γ)誘導(dǎo)下，激活產(chǎn)生高水平的促炎因子和氧化代謝產(chǎn)物，促進(jìn)炎性反應(yīng)。而Aβ能刺激小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞分子，如TNF-α、IFN-γ，從而提高γ分泌酶的活性，進(jìn)一步增加Aβ的產(chǎn)生。M2型極化：能誘導(dǎo)表達(dá)多種抗炎性因子，如IL-2、IL-4或IL-10，從而修復(fù)損傷細(xì)胞。但近年來，對于M1/M2型極化，出現(xiàn)了許多質(zhì)疑的聲音，有文獻(xiàn)報(bào)道這種說法是過時(shí)的[12]，單核吞噬細(xì)胞激活狀態(tài)既不是絕對的M1型也不是M2型，相反，獨(dú)特的激活表型落在M1和M2極化之間的連續(xù)體內(nèi)，小膠質(zhì)細(xì)胞可以假設(shè)成連續(xù)的激活狀態(tài)，因其M1和M2型標(biāo)記的表達(dá)是交叉進(jìn)行的，這個(gè)概念通過RNA-Seq和NanoString分析IL-10依賴性炎癥基因得到證實(shí)[13]，且研究發(fā)現(xiàn)，在敲除IL-10的APP/PS1小鼠中，小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬能力增強(qiáng)，但其活化是遠(yuǎn)離傳統(tǒng)的M2極化狀態(tài)的[12]。在大腦淀粉樣變性的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，通過IL-10過表達(dá)或IL-10缺陷改變的基因進(jìn)一步研究其免疫相關(guān)功能，發(fā)現(xiàn)基因通路在這兩種相反的操作之間大部分重疊，且其中小膠質(zhì)細(xì)胞獨(dú)特的激活表型處于M1和M2極端之間，再次證明用M1/M2型極化來說明小膠質(zhì)細(xì)胞在AD中的作用是不可取的，單純的免疫抑制或免疫激活都不能在AD的病程中取得有益的效果，將AD病人大腦內(nèi)被破壞的免疫系統(tǒng)重新平衡才是正確的研究方向(Fig 2)。小膠質(zhì)細(xì)胞作為大腦的第一道防線，其在免疫調(diào)控進(jìn)程中發(fā)揮的作用不可用簡單的M1/M2二分法來分類，其在疾病不同階段的確切作用和機(jī)制還需深入探究。

Fig 2 Effects of different phenotypes of microglia on AD

Polarization of microglia induced by LPS, IFN-γ, etc. polarizes to M1, produces pro-inflammatory cytokines, increases Aβ production, and aggravates AD. IL-2, IL-10, etc. induce microglia polarization to M2, produce anti-inflammatory cytokines, enhance phagocytosis, and slow down AD.

2.3AD中免疫調(diào)控的相關(guān)機(jī)制盡管免疫調(diào)控參與AD的發(fā)病已經(jīng)得到充分的確證，但其具體的作用機(jī)制尚未闡明。據(jù)報(bào)道，炎癥反應(yīng)參與AD病理與以下幾個(gè)途徑有關(guān)(Tab 1)。

2.3.1Notch信號(hào)通路 Notch信號(hào)通路是在進(jìn)化中高度保守的信號(hào)通路，其在生物進(jìn)化早期、神經(jīng)系統(tǒng)的起源和發(fā)育中都發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[14]，并且與AD的發(fā)病密切相關(guān)。Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路由Notch受體、Notch配體和DNA結(jié)合蛋白3部分組成，哺乳動(dòng)物中有4個(gè)同源Notch受體是Notch1～4，所有的同源Notch受體都屬于Ι型跨膜蛋白，由胞內(nèi)區(qū)、跨膜區(qū)和胞外區(qū)組成。

γ-分泌酶的水解切割作用能活化Notch受體，進(jìn)而釋放胞內(nèi)活化片段Notch1，激活下游效應(yīng)，此外，γ-分泌酶能水解APP，產(chǎn)生Aβ。有研究證實(shí)，機(jī)體老化過程中γ分泌酶水解活化Notch受體的能力減弱，水解APP的活性增高，這可能是引起AD發(fā)生的主要原因。Numb為Notch信號(hào)通路的抑制因子，Numb表達(dá)異常，會(huì)引起類似AD的神經(jīng)退行性病變。提示Notch信號(hào)通路異常與AD的發(fā)病密切相關(guān)，Notch通路抑制劑可能成為AD的治療靶點(diǎn)。

2.3.2IL-10/STAT3信號(hào)通路 在經(jīng)典的IL-10信號(hào)通路中，IL-10與其同源受體(IL-10R)結(jié)合后，引發(fā)Janus激酶1(Janus kinase 1，JAK1)的磷酸化，而JAK1又使STAT3磷酸化。STAT3同源二聚化并轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，使核中的反式激活基因細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子3(suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3)被激活，然后SOCS3被Src家族激酶磷酸化，并與炎性細(xì)胞因子受體相互作用，靶向用于泛素化降解。IL-10是單核細(xì)胞基本功能的執(zhí)行者，通過阻斷促炎細(xì)胞因子的作用來抑制過度旺盛的炎癥反應(yīng)，其能輔助單核細(xì)胞吞噬作用、產(chǎn)生細(xì)胞因子、表達(dá)共刺激分子和抗原呈遞[12]。已有研究發(fā)現(xiàn)，所有經(jīng)典IL-10通路信號(hào)元件[即IL-10R1和下游JAK1、磷酸化JAK1(p-JAK1)、STAT3、磷酸化STAT3、SOCS3]在AD患者的海馬區(qū)域都有過度積累的現(xiàn)象[11]。提示在AD患者體內(nèi)，調(diào)節(jié)IL-10/STAT3信號(hào)通路來重新平衡大腦內(nèi)天然免疫以促進(jìn)有益的神經(jīng)炎癥，可能比傳統(tǒng)的抗炎療法更有效。

2.3.3其他信號(hào)通路 核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)信號(hào)通路在基因調(diào)控中起重要作用，并與炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者大腦中淀粉樣前體蛋白β位點(diǎn)裂解酶1(β-site APP cleaving enzyme，BACE1)和NF-κB p65水平均明顯增加，此外，非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)可阻斷炎癥誘導(dǎo)的BACE1轉(zhuǎn)錄和Aβ產(chǎn)生，提示抑制NF-κB介導(dǎo)的BACE1表達(dá)可能是治療AD的藥物靶標(biāo)。

Tab 1 A brief summary of impact of signaling pathways on AD mentioned in this article

PI3K/Akt信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)大多數(shù)細(xì)胞的行為，響應(yīng)于外部刺激，如基因表達(dá)、代謝、細(xì)胞分裂、分化和存活。但這個(gè)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑PI3K/Akt/糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3，GSK3)和PI3K/Akt/mTOR在AD患者中似乎沒有引起廣泛的關(guān)注，但已有證據(jù)表明，可溶性Aβ能夠抑制PI3K/Akt信號(hào)通路[15]。

有絲分裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)途徑由3個(gè)信號(hào)級(jí)聯(lián)組成：JNK、p38和ERK。Orejana等[16]在患AD的快速老化小鼠中發(fā)現(xiàn)，JNK級(jí)聯(lián)明顯高于正常小鼠，而蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2,PP2A)沒有明顯變化，該研究還表明，JNK可能通過氧化應(yīng)激參與Tau蛋白調(diào)節(jié)。抑制JNK磷酸化能夠降低Tau蛋白磷酸化的水平，提示JNK級(jí)聯(lián)可能是一個(gè)治療AD的潛在靶點(diǎn)[16]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，JNK在AD患者的海馬和皮質(zhì)的Tau磷酸化區(qū)域表達(dá)異常升高。然而，信號(hào)通路之間的串?dāng)_使得AD的機(jī)制更難以解釋，在未來的研究中需要大量的研究來證明和闡述其中復(fù)雜的聯(lián)系。

3 抗炎藥是否有抗AD效應(yīng)

近年來，科研工作者們從不同角度、多個(gè)靶點(diǎn)，研究開發(fā)防治AD的藥物，并已相繼有針對AD的藥物面世，但都止步于III期臨床試驗(yàn)。炎癥作為伴隨AD病程進(jìn)展的重要因素，被廣泛認(rèn)為是AD的病因之一?；诖死碚?，抗炎藥有著潛在的抗AD作用。

3.1TNF-α抑制劑TNF-α抑制劑在臨床上用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏病等已近20年，而近年來，有研究提出抗TNF-α藥物有望預(yù)防或治療AD。注射用英夫利西單抗是包含人和鼠可變區(qū)的嵌合二價(jià)免疫球蛋白單克隆抗體，它通過結(jié)合TNF-α的單體和三聚體來抑制TNF-α的生物學(xué)活性。注射用依那西普是一種150 ku的重組二聚體融合蛋白，包含兩個(gè)與人IgG1Fc片段連接的人p75TNF-α受體的細(xì)胞外配體結(jié)合部分，可以結(jié)合TNF-α。據(jù)報(bào)道，在對輕度至重度AD患者進(jìn)行的6個(gè)月開放標(biāo)記試點(diǎn)研究中，沿椎管內(nèi)給予依那西普可以通過抑制TNF-α持續(xù)改善AD。吡咯烷二硫代氨基甲酸酯能阻止NF-κB與DNA結(jié)合，抑制TNF-α轉(zhuǎn)錄?？梢?，雖然這些抗TNF-α制劑在AD中的治療作用尚缺乏深入的研究，但已有證據(jù)表明其有潛在的抗AD效果。

3.2四環(huán)素類抗生素米諾環(huán)素是一種具有抗炎特性的四環(huán)素類化合物，可以抑制基質(zhì)金屬蛋白酶，增加一氧化氮合酶(nitric oxide synthases, NOS)和環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase 2,COX-2)的活性，并減少細(xì)胞因子如TNF-α和IL-1β的釋放。米諾環(huán)素已被發(fā)現(xiàn)對包括局部腦缺血、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化癥和AD在內(nèi)的多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有作用。其可下調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞的活性，減弱T細(xì)胞的活性，從而減少T細(xì)胞-小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用中的細(xì)胞因子產(chǎn)生。在體外，米諾環(huán)素可通過抑制N-甲基-D-天冬氨酸誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活，從而減輕谷氨酸對神經(jīng)元產(chǎn)生的興奮性毒性。在體內(nèi)，米諾環(huán)素通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，在各種CNS疾病模型中起神經(jīng)保護(hù)作用。米諾環(huán)素作用于小膠質(zhì)細(xì)胞的同時(shí)，也能作用于其他免疫細(xì)胞亞群，這足以說明其在包括AD在內(nèi)的多種CNS病癥中均具有重要作用。另一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)是米諾環(huán)素在AD的早期階段，可以促進(jìn)Aβ清除，防止斑塊聚集，這與米諾環(huán)素在AD早期可以直接增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用有關(guān)[18]，近期研究進(jìn)一步支持了這一假設(shè)，米諾環(huán)素在AD轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)病早期起預(yù)防作用。此外，米諾環(huán)素能夠在不影響單核細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ吞噬作用的情況下，下調(diào)其產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子。

目前，米諾環(huán)素對AD早期的療效已在AD小鼠體內(nèi)進(jìn)行驗(yàn)證，但仍需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證實(shí)米諾環(huán)素對AD的作用。綜上所述，米諾環(huán)素作為一種有效的神經(jīng)保護(hù)劑，能通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的促炎表型，同時(shí)增強(qiáng)其清除Aβ沉積物的能力，發(fā)揮治療AD的作用。

3.3中藥活性成分許多中藥活性成分已被證實(shí)具有抗炎、抗氧化作用。人參皂苷Rg1是人參的主要有效單體，已被證明有抗氧化、抗衰老、改善認(rèn)知等作用。有研究提出，Rg1能通過增強(qiáng)海馬體中的抗氧化和抗炎能力，改善學(xué)習(xí)記憶能力，同時(shí)，Rg1可以明顯降低衰老模型大鼠腦中IL-1β、IL-6和TNF-α的表達(dá)，進(jìn)而減弱星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，提示這可能是Rg1促智和抗衰老的作用的基礎(chǔ)。天麻根莖中的活性成分天麻素能夠緩解神經(jīng)衰弱、失眠和頭痛，有息風(fēng)止痙、祛風(fēng)通絡(luò)的作用。研究發(fā)現(xiàn)，天麻素可以減少AD轉(zhuǎn)基因小鼠腦中的Aβ沉積和小膠質(zhì)細(xì)胞活化，從而改善AD模型學(xué)習(xí)記憶障礙和減輕其腦中的炎癥反應(yīng)，這表明天麻素通過抗炎和抗Aβ發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，是治療AD的潛在藥物。姜黃素為姜黃根莖提取成分，具有抗癌、抗氧化和抗炎特性。近期研究表明，姜黃素還具有神經(jīng)保護(hù)和認(rèn)知增強(qiáng)特性，可能有助于延緩或預(yù)防AD等神經(jīng)退行性疾病[19]。姜黃素可能通過下調(diào)Notch信號(hào)通路，發(fā)揮抗AD作用[20]，但目前姜黃素治療AD還缺乏臨床報(bào)道，其作用有待進(jìn)一步研究。黃芩的主要成分黃芩苷，能通過減弱小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活性，降低TNF-α、IL-6的表達(dá)，明顯改善學(xué)習(xí)記憶，從而減緩AD[21]。廣泛存在于掌葉大黃、山茱萸等植物中的沒食子酸，可以通過激活MAPK和PI3K/Akt通路，發(fā)揮抗衰老作用，從而緩解AD[22]。綜上，在中藥活性成分中挖掘AD的治療藥物具有廣闊的前景，目前，已有眾多研究從中藥的抗炎作用入手，為探索AD的免疫治療新方法提供了新的思路與方向。

4 結(jié)語

從目前的研究看來，AD的發(fā)病機(jī)制仍十分復(fù)雜，人們對它的了解依舊非常有限。筆者主要從免疫調(diào)控的角度，綜述其與AD的相關(guān)性，探討免疫調(diào)控對改善AD病理學(xué)的相關(guān)炎癥效應(yīng)及作用機(jī)制，從腦內(nèi)炎性細(xì)胞及其釋放的炎癥介質(zhì)角度闡述免疫對AD的雙向作用。大量的文獻(xiàn)報(bào)道及研究結(jié)果證明，炎癥與AD密切相關(guān)，免疫調(diào)控在AD中確實(shí)發(fā)揮著不可替代的重要作用，然而仍有一系列問題亟待解決，如造成腦內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用與外周浸潤的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的效應(yīng)差異的具體機(jī)制如何。越來越多研究表明，單純的免疫抑制不能在AD的病程中取得有益的效果，將AD病人大腦內(nèi)被破壞的免疫系統(tǒng)重新平衡，才是正確的研究方向。隨著人口老齡化的到來，AD患者的增加已成不可逆轉(zhuǎn)的事實(shí)，進(jìn)一步探索AD的作用機(jī)制及找到有效治療藥物刻不容緩?？蒲泄ぷ髡咴谖磥砜蓪D神經(jīng)炎癥進(jìn)一步研究，以期找到治療AD的有效途徑以及策略。