體外熱療配合脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑化療治療晚期卵巢癌的效果研究

鄒愛(ài)梅 李群 周成宇 羅美華 于新發(fā)（通訊作者）

（南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院（佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院）腫瘤科 廣東 佛山 528308）

卵巢癌是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，發(fā)病率為婦科惡性腫瘤第三位，死亡率居?jì)D科惡性腫瘤首位[1]。由于卵巢癌患者早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，難以早發(fā)現(xiàn)早診斷，當(dāng)出現(xiàn)明顯腹脹腹痛等臨床癥狀時(shí)多數(shù)已進(jìn)入腫瘤晚期，常合并大量腹水，不能行根治性手術(shù)，即使積極治療，大部分患者都會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移最終導(dǎo)致死亡[2-3]。如何提高晚期卵巢癌的臨床療效，延長(zhǎng)患者生存期、改善患者生存質(zhì)量，是目前臨床研究的重點(diǎn)。體外熱療聯(lián)合全身化療治療晚期卵巢癌是研究的熱點(diǎn)之一。卵巢癌是熱敏感性腫瘤，有腹腔內(nèi)局限傾向，因而有利于實(shí)施腹腔體外熱療。卵巢癌的化療多采用紫杉醇和鉑類為主的聯(lián)合方案[4]。我科于2011年6月—2017年6月采用腹腔體外熱療聯(lián)合脂質(zhì)體紫杉醇＋奧沙利鉑化療治療晚期卵巢癌患者，臨床近期療效好，毒副反應(yīng)可耐受，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011年6月—2017年6月來(lái)我院就診的75例晚期卵巢癌患者，分為治療組（n=38）和對(duì)照組(n=37)。治療組行體外熱療聯(lián)合全身化療，對(duì)照組行單純?nèi)砘?。兩組患者化療方案均為紫杉醇脂質(zhì)體+奧沙利鉑。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)確診的晚期卵巢癌，不能手術(shù)；（2）年齡18～75歲；（3）Karnofsky評(píng)分≥70分；（4）無(wú)化療禁忌癥；（5）既往未接受過(guò)化療；（6）預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；（2）認(rèn)知能力喪失或者精神異?；颊?；（3）熱療禁忌癥者。其中治療組患者平均年齡（56.94±8.64）歲，ⅢA期患者10例，ⅢB期患者13例，Ⅳ期患者15例。對(duì)照組患者平均年齡（58.19±9.20）歲，ⅢA期患者10例，ⅢB期患者14，Ⅳ期患者13例。一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，兩組患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

治療組和對(duì)照組化療方案均采用脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑，每3周1次，具體為：脂質(zhì)體紫杉醇劑量為135mg/m2，使用前先向瓶?jī)?nèi)加入10ml 5%葡萄糖溶液，置專用振蕩器上震搖5分鐘，待完全溶解后，注入250～500ml5%葡萄糖溶液，靜脈滴注3小時(shí)?；熐?0分鐘，進(jìn)行以下預(yù)處理：靜脈注射地塞米松5～10mg，肌肉注射苯海拉明40mg，靜脈注射西咪替丁300mg。奧沙利鉑劑量為130mg/m2，加入500ml 5%葡萄糖溶液靜脈滴注2小時(shí)。治療組在每次化療結(jié)束后30分鐘開(kāi)始使用北京先科創(chuàng)業(yè)科技有限公司SR1000（Ⅱ）射頻熱療系統(tǒng)進(jìn)行腹部體外熱療，每周1次?；颊呷⊙雠P位，加熱中心位于下腹部，腫瘤組織溫度42℃至45℃，每次熱療持續(xù)時(shí)間為60分鐘。每2個(gè)化療周期評(píng)估療效，所有患者完成2～6個(gè)周期化療。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定

1.3.1 病灶的評(píng)價(jià) 采用RECIST實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，包括完全緩解（complete response，CR）：所有目標(biāo)病灶消失 ；部分緩解（partial response，PR）：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR有增加但未達(dá)PD?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）為CR+PR/總例數(shù)，疾病控制率（diseasecontrol rate，DCR）為CR+PR+SD/總例數(shù)。

1.3.2 腹水的評(píng)價(jià) 采用WHO惡性腫瘤不可測(cè)量病變的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）經(jīng)相應(yīng)檢查未見(jiàn)積液并維持4周以上。部分緩解（PR）治療后癥狀改善明顯，積液量減少＞50%，4周內(nèi)無(wú)需引流積液減壓；穩(wěn)定（SD）積液量減少＜50%，但＞20%；進(jìn)展（PD）積液未能得到有效控制或病情加重，4周內(nèi)仍需引流減壓。腹水控制率=CR+PR/總例數(shù)。

1.3.3 CA125的評(píng)價(jià) 有效：CA125降至正常或下降大于治療前水平的50%。穩(wěn)定：CA125下降小于50%或上升小于50%。無(wú)效：CA125上升大于50%。

1.3.4 生存質(zhì)量的評(píng)價(jià) 改善：治療后Karnofsky評(píng)分較治療前升高10分以上；穩(wěn)定：治療后Karnofsky評(píng)分升高小于10分或下降小于10分；下降：治療后Karnofsky評(píng)分下降大于10分。

1.4 毒副反應(yīng)的評(píng)價(jià)

化療的毒副反應(yīng)主要有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、神經(jīng)毒性，肝腎功能損傷，參照WHO化療毒副作用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。熱療的不良反應(yīng)主要是皮膚燙傷及皮下脂肪硬結(jié)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以百分比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，使用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 臨床近期療效的評(píng)價(jià)

2.1.1 病灶的療效評(píng)價(jià) 治療組CR2例，PR 21例，SD 10例，PD5例；對(duì)照組CR0例，PR 12例，SD 12例，PD 13例。兩組ORR分別為60.526%和32.432%（χ2=5.945，P=0.015），DCR分別為86.842%和64.865%（χ2=4.964，P=0.026），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床近期療效的比較（%）

2.1.2 腹水控制率 兩組患者腹水控制情況比較中，治療組CR 10例，PR 19例，SD 4例，PD 5例；對(duì)照組CR 5例，PR 12例，SD 10例，PD 10例。兩者的腹水控制率分別為76.316%和45.946%（χ2=7.291，P=0.007），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1.3 CA125下降情況 兩組患者治療后CA125下降情況的比較，其中治療組CA125有效28例，穩(wěn)定5例，無(wú)效5例；對(duì)照組CA125有效18例，穩(wěn)定6例，無(wú)效13例。兩組有效率分別為73.684%和48.649%（χ2=4.955，P=0.026），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1.4 生存質(zhì)量的評(píng)價(jià) 治療組治療后卡氏評(píng)分上升32例，生存質(zhì)量提高率為84.211%，對(duì)照組治療后卡氏評(píng)分上升23例，生存質(zhì)量提高率為62.162%，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.660；P=0.031)。

2.2 毒副反應(yīng)的評(píng)價(jià)

兩組毒副反應(yīng)主要是骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、脫發(fā)及肝腎功能損害等，大多為Ⅱ～Ⅲ度骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及神經(jīng)毒性，其他毒副作用均少見(jiàn)。兩組毒副反應(yīng)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)（P＞0.05），見(jiàn)表2。治療組4例出現(xiàn)皮膚輕度燙傷，2例出現(xiàn)皮膚硬結(jié)疼痛，予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

3.討論

卵巢癌是婦科常見(jiàn)腫瘤，起病隱匿，容易發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，死亡率相對(duì)較高[5]。雖然傳統(tǒng)紫杉醇和鉑類的聯(lián)合化療可有效治療晚期卵巢癌，但70%以上的患者會(huì)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，5年生存率僅約30%[6]。因此，積極尋找更有效的治療方案，提高晚期卵巢癌患者的治療效果是臨床研究的重點(diǎn)。

腫瘤體外熱療是一種利用物理能量使人體全身或局部加熱，使腫瘤組織溫度上升到有效治療溫度，維持一定時(shí)間，利用正常組織和腫瘤組織對(duì)溫度耐受力的差異，達(dá)到既能殺滅腫瘤組織，又不損傷正常組織的治療方法[7]。腫瘤組織血管生長(zhǎng)畸形、結(jié)構(gòu)紊亂，毛細(xì)血管受壓并有血竇形成，受熱后而成為一個(gè)熱儲(chǔ)器，致使腫瘤部位溫度高于鄰近正常組織3～5℃[8]。既往研究表明，體外熱療的作用機(jī)理為[9-11]：高熱能抑制腫瘤細(xì)胞的DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成，從而抑制腫瘤的增殖，并導(dǎo)致細(xì)胞死亡；影響腫瘤細(xì)胞膜的狀態(tài)和功能，達(dá)到促進(jìn)放化療療效的作用；可促進(jìn)細(xì)胞對(duì)化療藥物的吸收與代謝，提高腫瘤內(nèi)藥物的濃度；可提高機(jī)體的免疫功能，限制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散；抑制多藥耐藥基因的表達(dá)，可能會(huì)逆轉(zhuǎn)某些化療藥物的多藥耐藥；改變化療藥物的組織分布，使化療藥物的作用具有定向性；干擾腫瘤細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡。卵巢癌是熱敏感性腫瘤，其轉(zhuǎn)移以局部蔓延和腹腔種植為主，有利于實(shí)施腹腔體外熱療。目前最佳的熱療聯(lián)合化療的方案沒(méi)有共識(shí)。卵巢癌的化療多采用紫杉醇和鉑類為主的聯(lián)合方案。該方案中紫杉醇常引起過(guò)敏反應(yīng)，甚至導(dǎo)致休克。脂質(zhì)體紫杉醇因沒(méi)有普通紫杉醇所需要的溶媒，可避免聚氧乙烯蓖麻油復(fù)合溶媒帶來(lái)的不良反應(yīng)降低過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)。研究證實(shí)兩者過(guò)敏反應(yīng)有顯著性差異，脂質(zhì)體紫杉醇療效優(yōu)于普通紫杉醇[12]。順鉑是第一代鉑類，耳腎毒性及消化道副反應(yīng)均較重；卡鉑是第二代鉑類，容易出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少；奧沙利鉑是第三代鉑類，具有與順鉑及卡鉑完全不同的藥代動(dòng)力學(xué)特征，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)及血液學(xué)毒性，患者耐受性較好，且與順鉑及卡鉑無(wú)交叉耐藥，被廣泛用于晚期卵巢癌的治療[13-14]。我們?cè)谂R床實(shí)踐中使用脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期卵巢癌，獲得滿意的臨床療效的同時(shí)，能顯著降低毒副反應(yīng)，提高患者依從性。本研究顯示治療組的ORR、DCR、腹水控制率、CA125有效率及生活質(zhì)量提高率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ⅲ+IV度骨髓抑制及Ⅲ+IV度胃腸道副反應(yīng)兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。熱療的風(fēng)險(xiǎn)主要是輕度皮膚燙傷及皮下脂肪硬結(jié)，極少部分患者會(huì)出現(xiàn)I°～淺Ⅱ°燙傷，燙傷病人用紫草油外涂10天內(nèi)愈合。部分肥胖患者會(huì)出現(xiàn)皮下脂肪硬結(jié)，脂肪硬結(jié)嚴(yán)重者可用50%的硫酸鎂溶液濕敷。熱療不良反應(yīng)的防范關(guān)鍵在于嚴(yán)格落實(shí)熱療的管理制度，嚴(yán)格掌握治療的適應(yīng)癥、禁忌癥及操作流程。

綜上所述，體外熱療配合紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑全身化療可以提高晚期卵巢癌的臨床近期療效，改善患者臨床癥狀及生存質(zhì)量，毒副反應(yīng)可耐受，能為晚期卵巢癌患者提供高效低毒的綜合治療方案。