他汀類藥物治療與腦出血患者預(yù)后的研究進(jìn)展

康鑫 李光勤

[摘要] 腦卒中是成人死亡和殘疾的最常見(jiàn)病因，其中腦出血是預(yù)后最差的卒中亞型。他汀類藥物被常用于腦卒中的治療，但其在腦出血患者中的獲益和風(fēng)險(xiǎn)尚有爭(zhēng)議，既往研究認(rèn)為他汀類藥物治療會(huì)增加腦出血再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但近期的大量研究提示腦出血患者予以他汀類藥物不會(huì)增加腦出血發(fā)生率，且可通過(guò)多重藥理作用，改善患者預(yù)后。該文將相關(guān)研究綜述如下。

[關(guān)鍵詞] 腦出血;他汀類藥物;預(yù)后;研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R743? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-0742（2019）01（a）-0196-03

腦卒中發(fā)病率逐年升高，其中腦出血是第二常見(jiàn)的卒中亞型，約占腦卒中的10%～15%，其中30%～50%的患者可能死亡或遺留殘疾[1]。腦出血發(fā)病率高，不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)高，造成巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)，為人類健康構(gòu)成了巨大威脅。他汀類藥物是膽固醇合成限速酶的結(jié)構(gòu)類似物，有調(diào)脂、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能等多重藥理作用，可使缺血性腦卒中患者獲益。但其在腦出血患者的治療中尚存爭(zhēng)議，既往學(xué)者認(rèn)為腦出血的發(fā)生與低血脂水平有關(guān)，他汀類藥物可降低血脂水平、抑制血小板聚集，從而可能增加腦出血再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。而近期大量研究示他汀類藥物可能通過(guò)抗炎、抗凋亡、促進(jìn)血腫吸收等多重作用，改善腦出血患者預(yù)后。他汀類藥物對(duì)患者預(yù)后的影響尚無(wú)統(tǒng)一定論，該文將相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1? 他汀類藥物可能對(duì)腦出血患者有弊

1.1? 相關(guān)藥理作用

1.1.1? 抗血小板聚集? 他汀類藥物除可降低患者血脂水平外，還可直接影響血小板膜的脂質(zhì)成分，并下調(diào)血小板及血管內(nèi)皮凝血酶受體1表達(dá)[2]，進(jìn)而抑制血小板活化聚集、減少血栓形成并增強(qiáng)纖溶，從而可能導(dǎo)致腦出血的發(fā)生及血腫擴(kuò)大，增加患者不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)。

1.1.2? 影響腦血管穩(wěn)定性? 小GTP結(jié)合蛋白在維持血管滲透性中起著重要作用，異戊烯脂是鏈接其翻譯后修飾與細(xì)胞膜定位必不可少的脂質(zhì)成分[3]。他汀類藥物在調(diào)節(jié)血脂水平的同時(shí)，亦可抑制異戊烯脂的合成，降低體內(nèi)異戊烯脂水平，進(jìn)而影響小GTP蛋白在細(xì)胞膜上的定位，破壞腦血管滲透性，使得腦血管對(duì)張力的耐受力減低，增加了腦血管破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)。

1.1.3? 藥物相互作用? 他汀類藥物可影響維生素K拮抗劑的藥物代謝，其在抑制維生素K拮抗劑在體內(nèi)代謝的同時(shí)，可減少維生素K的吸收及在肝臟的儲(chǔ)存，從而增強(qiáng)維生素K拮抗劑的抗凝作用[4]。故同時(shí)口服他汀類藥物及維生素K拮抗劑的患者發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。

1.2? 相關(guān)臨床研究

既往研究提示，他汀類藥物可能增加患者發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。Pandit等[5]的meta分析就他汀類藥物對(duì)腦出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響進(jìn)行了研究，結(jié)果提示高劑量的他汀類藥物治療可能增加腦出血的發(fā)生，Pezzini等[6]的病例對(duì)照研究亦得出了一致的結(jié)論。Amarenco P[7]就他汀類藥物治療與缺血性腦卒中患者預(yù)后關(guān)系進(jìn)行了研究，該研究納入了4 731例腦血管病患者，發(fā)現(xiàn)既往發(fā)生過(guò)腦出血的患者予以他汀類藥物治療再發(fā)腦出血風(fēng)險(xiǎn)高，Goldstein等[8]對(duì)該研究結(jié)果進(jìn)行二次分析，還發(fā)現(xiàn)男性、老齡、血壓控制欠佳的患者予以他汀類藥物治療再發(fā)腦出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

他汀類藥物有抗血小板、增強(qiáng)纖溶、影響血管穩(wěn)定性等多重藥理作用，可能增加腦出血再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，故認(rèn)為他汀類藥物治療可能對(duì)腦出血患者有弊。

2? 他汀類藥物可能對(duì)腦出血患者有益

2.1? 相關(guān)藥理作用

2.1.1? 抗炎、抗凋亡? 腦出血發(fā)生后，TOLL樣受體的活化、炎癥因子的釋放可引起血腫周圍中性粒細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)、腦血流屏障通透性增加，從而導(dǎo)致神經(jīng)損傷及功能喪失。他汀類藥物可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合相關(guān)細(xì)胞表面抗體及粘附分子，抑制中性粒細(xì)胞的募集趨化，起到抗炎、抗細(xì)胞凋亡的藥理作用。

2.1.2? 緩解腦積水、促進(jìn)血腫吸收及血管神經(jīng)再生? 腦出血導(dǎo)致的腦積水與鐵超載有關(guān)，既往學(xué)者們?cè)谀X出血的動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)予以他汀類藥物可以顯著減少鐵沉積，且可同時(shí)上調(diào)血腫周圍CD36基因的表達(dá)，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬功能，有利于血腫吸收，緩解腦積水，加快神經(jīng)功能恢復(fù);此外，他汀類藥物可促進(jìn)室管膜增生、神經(jīng)突觸的形成，并增加新生血管神經(jīng)密度，從而改善動(dòng)物模型預(yù)后[9-10]。

2.1.3? 抗谷氨酸興奮性毒性、改善內(nèi)皮功能? 腦出血引起的缺血缺氧性改變可導(dǎo)致腦組織興奮性毒性及血管內(nèi)皮功能紊亂，繼而加重神經(jīng)功能損害，NO參與了上述病理過(guò)程。他汀類藥物具有上調(diào)內(nèi)皮型NOS基因表達(dá)的藥理作用，可增加內(nèi)皮型NO的合成，繼而起到抗谷氨酸興奮性毒性及改善血管內(nèi)皮功能的作用，減輕神經(jīng)功能損害，從而可能改善患者預(yù)后[11]。

2.1.4? 穩(wěn)定血腦屏障? 基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）是作用于細(xì)胞外基質(zhì)，參與其分解過(guò)程的重要蛋白酶類之一。在腦出血患者中，血液循環(huán)障礙引起的缺血缺氧改變可上調(diào)MMP-9的表達(dá)，繼而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的分解破壞，影響血腦屏障完整性。他汀類藥物可通過(guò)降低MMP-9水平，維持血腦屏障完整性，繼而可能改善腦出血?jiǎng)游锬Ｐ皖A(yù)后[12]。

2.2? 相關(guān)臨床研究

2.2.1? 他汀類藥物治療與不良功能預(yù)后及死亡風(fēng)險(xiǎn)? 大量隊(duì)列研究及Meta分析提示，發(fā)病前或是發(fā)病后口服他汀類藥物均可改善患者預(yù)后。其中Jung等[13]的meta分析納入了16項(xiàng)研究，就發(fā)病前的他汀類藥物治療與患者預(yù)后關(guān)系進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)發(fā)病前的他汀類藥物治療可改善患者功能預(yù)后，且不會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。此外，部分學(xué)者對(duì)發(fā)病后的他汀類藥物治療對(duì)患者預(yù)后的影響進(jìn)行了研究。Tapia-Perez等[14]的Meta分析納入多達(dá)15 276例患者，發(fā)現(xiàn)發(fā)病后他汀類藥物治療可顯著減少患者死亡率，Chen等[15]的隊(duì)列研究得出了同樣的結(jié)論，還發(fā)現(xiàn)發(fā)病后予以口服他汀類藥物的患者功能預(yù)后更好。上述研究提示他汀類藥物治療可改善患者功能預(yù)后，且并未增加腦出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，與SPARCL研究的結(jié)論相悖，筆者認(rèn)為可能與SPARCL研究中多為腦梗死及短暫性腦缺血發(fā)作患者，而腦出血患者相對(duì)較少，且上述研究多予以常規(guī)劑量的他汀類藥物，而SPARCL研究中予以的高劑量他汀類藥物治療有關(guān)。

2.2.2? 停用他汀類藥物與不良功能預(yù)后及死亡風(fēng)險(xiǎn)? Siddiqui等[1]的研究就停用他汀類藥物治療對(duì)患者預(yù)后的影響進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)入院后終止服用他汀類藥物的患者較未終止服用的患者不良功能預(yù)后及死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高，Tapia-Perez等[14]的meta分析也得出了相同的結(jié)論。筆者認(rèn)為他汀類藥物可上調(diào)氮氧化物酶活性，停用他汀類藥物可導(dǎo)致內(nèi)皮型氮氧化物酶活性的下降、超氧負(fù)離子形成、加重炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致不良功能預(yù)后及死亡風(fēng)險(xiǎn)增大。

他汀類藥物有抗炎、抗凋亡、促進(jìn)血腫吸收等多重藥理作用，大量研究均提示服用他汀類藥物可改善患者功能預(yù)后，降低死亡率，且停用他汀類藥物可能增加患者不良功能預(yù)后及死亡風(fēng)險(xiǎn)，故認(rèn)為他汀類藥物治療可能對(duì)患者有益。

3? 他汀類藥物可能與患者預(yù)后無(wú)關(guān)

數(shù)個(gè)大樣本量的隊(duì)列研究及Meta分析提示他汀類藥物治療與腦出血患者的死亡率、發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及功能預(yù)后無(wú)關(guān)。Pandit等[5]的meta分析納入了多達(dá)31 105例服用高劑量他汀類藥物的腦出血患者，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療不會(huì)增加患者死亡率。HPS研究[16]納入了20 536例血管疾病的患者，結(jié)果提示予以辛伐他汀治療可降低血脂水平，但不會(huì)增加出血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，另有數(shù)篇高質(zhì)量的Meta分析得出了類似的結(jié)論，Schmidt等[17]的隊(duì)列研究納入了15 270例腦出血患者，同樣得出了他汀類藥物治療與腦出血發(fā)生率、死亡風(fēng)險(xiǎn)及功能預(yù)后無(wú)關(guān)的結(jié)論。上述研究顛覆了既往學(xué)者的研究結(jié)果，筆者認(rèn)為雖然既往研究提示他汀類藥物治療可能與腦出血患者的預(yù)后改善有關(guān)，但臨床醫(yī)生多對(duì)預(yù)后較好的患者予以他汀類藥物治療，對(duì)部分病情重如有意識(shí)障礙的患者停用了他汀類藥物，導(dǎo)致了各研究中予以他汀類藥物治療的患者預(yù)后較好的結(jié)果，故認(rèn)為他汀類藥物治療與患者預(yù)后無(wú)關(guān)。

大量的研究結(jié)果提示予以他汀類藥物治療不會(huì)增加患者腦出血再發(fā)、死亡及不良功能預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，故認(rèn)為他汀類藥物治療與否可能與患者預(yù)后無(wú)關(guān)。

4? 小結(jié)與展望

據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，老年、男性、血壓控制欠佳及有腦出血既往史的患者予以他汀類藥物治療再發(fā)腦出血風(fēng)險(xiǎn)較大，因此對(duì)上述人群應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。此外，大量研究結(jié)果表明他汀類藥物可以改善患者功能預(yù)后、降低死亡率，且有研究提示入院后終止服用他汀類藥物的患者較未終止服用的患者死亡率及不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)更高，因此建議既往服用他汀類藥物的患者發(fā)病后不宜隨意停藥。

他汀類藥物被常用于腦卒中的治療，有調(diào)脂、抗炎、抗凋亡、神經(jīng)保護(hù)等多重作用，已證實(shí)可使缺血性腦卒中患者獲益。但其在腦出血患者中的風(fēng)險(xiǎn)獲益仍不明確，而腦出血患者常合并有高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化等需要予以他汀類藥物治療的疾病，腦出血患者能否予以他汀類藥物及予以治療的時(shí)間、藥物種類、劑量仍無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，未來(lái)還需要關(guān)于不同類型、不同劑量的他汀類藥物治療與腦出血患者預(yù)后關(guān)系的大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究，以明確其對(duì)患者預(yù)后的影響，并指導(dǎo)臨床中患者他汀類藥物治療的使用。

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（收稿日期：2018-09-28）