以巨噬細(xì)胞活化綜合征起病的兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

姚坤宇,劉聰聰,張 麗,蘭 坤,李善玉

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院兒科,長(zhǎng)春 130000;*通訊作者,E-mail:shanyul@sina.com)

巨噬細(xì)胞活化綜合征(macrophage activation syndrome,MAS)是一種繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HLH),常見于全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(systemic onset juvenile idiopathic arthritis,SOJIA),病死率高,且發(fā)病率逐年增高[1]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病,其臨床表現(xiàn)除發(fā)熱、皮疹等共同表現(xiàn)外,因受累器官不同而表現(xiàn)不同。Boone在1976年第一屆ARA會(huì)議報(bào)告的1例SOJIA患兒因肝衰竭死亡的病例是兒科風(fēng)濕系統(tǒng)疾病合并MAS的最早報(bào)道,1993年Stephan等[2]提出MAS的概念,受到臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注。近年來國(guó)內(nèi)外有報(bào)道MAS可繼發(fā)于SLE,兒童SLE合并MAS早期表現(xiàn)常不典型且病情進(jìn)展迅速、預(yù)后不良,所以盡早診斷及治療十分重要,本例患者以MAS起病,入院時(shí)高度懷疑SLE,就診后2周達(dá)到免疫指標(biāo)。現(xiàn)將本例以MAS起病的兒童SLE診治經(jīng)過及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)道如下。

1 病例資料

患兒,男,8歲,因間斷發(fā)熱半個(gè)月、發(fā)現(xiàn)血細(xì)胞減少2 d于2017年7月22日入住吉林大學(xué)第一醫(yī)院小兒風(fēng)濕科。間斷發(fā)熱,熱型不規(guī)則,呈中等度熱,伴左面部皮疹,無(wú)癢感,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院血常規(guī)三系減少、肝功谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高?；純航诰駹顟B(tài)欠佳,無(wú)結(jié)膜充血、畏光,無(wú)楊梅舌,無(wú)關(guān)節(jié)腫痛。既往體健。入院查體:精神狀態(tài)欠佳,顏面部可見紅色皮疹,以兩側(cè)面頰部及左側(cè)嘴角下皮膚為著(見圖1),無(wú)貧血貌,頸部可觸及數(shù)枚腫大的淋巴結(jié),最大者約1.5 cm×1.2 cm,活動(dòng)可,無(wú)壓痛,口腔黏膜多處潰瘍,最大約0.5 cm×0.5 cm。腹軟,肝肋下約4 cm,脾肋下約1.0 cm,四肢及關(guān)節(jié)無(wú)腫痛,余查體未見明顯異常。輔助檢查:入院血常規(guī)白細(xì)胞1.96×109/L,紅細(xì)胞3.79×1012/L[(4.3-5.8)×1012/L],血紅蛋白103 g/L,血小板99×109/L。血沉27 mm/1 h(0-15 mm/1 h),鐵蛋白3 148.2 μg/L(20-200 μg/L);乳酸脫氫酶988 U/L(135-266 U/L),肝功:門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶100.3 U/L(0-40 U/L),丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶58.9 U/L(0-40 U/L)。三酰甘油正常;ANA系列、補(bǔ)體兩項(xiàng)、凝血常規(guī)正常;EB病毒抗體及核酸定量正常,血清二價(jià)鐵5.4 μmol/L(9-22 μmol/L),總鐵結(jié)合力正常,類風(fēng)濕因子、抗鏈球菌溶血素O、Coomb’s試驗(yàn)、尿便常規(guī)、心肌酶、腎功、外科綜合、出血熱抗體、心臟彩超正常。肺部CT平掃:①考慮左肺下葉炎性小結(jié)節(jié);②頸根部肌間隙、縱隔及雙側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結(jié)。腹部彩超:肝、脾增大。

圖1 本例患兒2017年7月22日第一次入院時(shí)面部特征

診治經(jīng)過:入院診斷為肝損傷,不除外噬血細(xì)胞綜合征及血液系統(tǒng)疾病,予以保肝等對(duì)癥治療,同時(shí)加用丙種球蛋白400 mg/(kg·d),共4 d?；純翰∏榧又?精神狀態(tài)變差,血常規(guī)三系進(jìn)行性降低,最低時(shí)白細(xì)胞0.94×109/L,血紅蛋白80 g/L,血小板82×109/L,鐵蛋白及甘油三脂升高(見表1)。骨髓涂片可見吞噬現(xiàn)象(吞噬血小板及成熟紅細(xì)胞)(見圖2)?？扇苄訡D25 1 653 U/ml。TBNK亞群:CD3+T、CD4+T、CD8+T、CD19+B、CD3-CD56+NK計(jì)數(shù)均降低。診斷噬血細(xì)胞綜合征,加用地塞米松抗炎,起始量為10 mg/d,逐漸減至3.5 mg/d,共6 d,患兒相關(guān)各項(xiàng)指標(biāo)較前好轉(zhuǎn),ANA系列相關(guān)抗體由陰性轉(zhuǎn)陽(yáng)后逐步升高,補(bǔ)充診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡,加用羥氯喹,患兒病情逐漸好轉(zhuǎn),皮疹減輕(見圖3),肝脾恢復(fù)正常,血常規(guī)、三酰甘油、乳酸脫氫酶、血沉恢復(fù)正常,好轉(zhuǎn)出院。出院后繼續(xù)口服羥氯喹0.1 g/d,出院1個(gè)月后復(fù)查患兒無(wú)不適但抗SM抗體、抗nRNP/Sm抗體及抗核抗體顆粒型升高。隨后患兒家長(zhǎng)自行停藥6個(gè)月后皮疹較前加重,出現(xiàn)典型蝶形紅斑樣皮疹(見圖4),并再次出現(xiàn)發(fā)熱及口腔潰瘍,第2次入院后抗SM、抗nRNP/Sm及顆粒型抗核抗體升高,血常規(guī)提示三系減少,進(jìn)一步支持系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷(SLE相關(guān)免疫學(xué)指標(biāo)具體見表2),予以三輪大劑量激素沖擊治療,口服嗎替麥考酚酯、羥氯喹治療,現(xiàn)患兒無(wú)不適,皮疹減輕,處于隨診治療中。

表1本例以MAS起病的SLE患兒實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化

時(shí)間WBC(×109/L)HB(g/L)PLT(×109/L)CRP(mg/L)TG(mmol/L)AST(U/L)ALT(U/L)LDH(U/L)Ferritin(μg/L)D1(入院)1.96103998.421.79100.3 58.99883148.2D21.3890109------D31.019396------D41.059382-2.18--1192 5005.2D50.9496116---72.5--D61.1290128------D71.3087139-3.01--8653060.2D92.2481151------D113.9780204-4.51--6191282.9D163.45921883.022.6348.845.3- 969.6D214.56931653.022.3032.024.3212 691.5

WBC:白細(xì)胞計(jì)數(shù);HB:血紅蛋白;PLT:血小板計(jì)數(shù);CRP:C反應(yīng)蛋白;TG:三酰甘油;AST:天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶;ALT:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶;LDH:乳酸脫氫酶;Ferritin:鐵蛋白

吞噬血小板及成熟紅細(xì)胞圖2 患兒骨髓細(xì)胞學(xué)檢查可見吞噬現(xiàn)象 圖3 患兒第一次入院出院時(shí)面部表現(xiàn)兩側(cè)面頰部可見明顯蝶形紅斑樣皮疹 圖4 患兒于2018年3月30日第2次入院時(shí)面部表現(xiàn)

表2本例以MAS起病的SLE患兒的SLE相關(guān)免疫學(xué)指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化

時(shí)間抗SM抗nRNP/Sm抗核抗體顆粒型ds-DNA補(bǔ)體C3、C4D1-- --正常D16±+1:100-正常D21+++1∶100-正常出院1個(gè)月++++1∶320-正常第2次入院+++++1∶1000-正常

患兒行基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)與疾病表型相關(guān)的明確致病性突變,如家族性HLH的相關(guān)基因,自身炎癥性的NLRC4等(患兒基因報(bào)告見圖5)。我們對(duì)以MAS起病的兒童SLE進(jìn)行檢索,目前只檢索到4例報(bào)告[3-6],其中未見明確的中文報(bào)道。本病例為第5例(這5例癥狀及體征見表3),其中女性4例,男性1例,年齡8-15歲,均以發(fā)熱起病,其中4例存在肝脾腫大,部分患兒存在皮疹、淋巴結(jié)腫大、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、出血等表現(xiàn),5例中有1例存在明確感染征象。

2 討論

噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)是由多種潛在病變引起淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞非惡性增生,產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴所導(dǎo)致的一種臨床綜合征[7]。表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱,肝、脾腫大,全血細(xì)胞減少,皮疹,出血等,實(shí)驗(yàn)室檢查可有脂類代謝異常、凝血障礙,骨髓發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象[8]。HLH按發(fā)病病因可分為原發(fā)性(遺傳性)和繼發(fā)性(反應(yīng)性)兩種。前者是常染色體隱性遺傳,發(fā)病年齡早,80%的患者在2歲以前發(fā)病。后者在任何年齡均可發(fā)病,一般認(rèn)為2歲前發(fā)病者提示原發(fā)性可能性大,8歲后發(fā)病者則提示繼發(fā)性的可能性大,2-8歲發(fā)病者則根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行判斷。繼發(fā)性HLH可以由免疫系統(tǒng)紊亂所引起,包括感染、腫瘤、自身免疫性疾病等[9]。MAS概念于1993年提出,是一種特殊類型的繼發(fā)性HLH,MAS可并發(fā)于SLE,病理機(jī)制主要包括以下三種途徑:①SLE患者在感染等誘發(fā)下激活了異常的免疫反應(yīng),過度分泌細(xì)胞因子(如IL-1、IL-6、INF-γ、TNF等)導(dǎo)致MAS;②機(jī)體產(chǎn)生抗造血細(xì)胞抗體,激活巨噬細(xì)胞吞噬;③免疫復(fù)合物沉積于骨髓造血細(xì)胞,激活巨噬細(xì)胞吞噬。目前對(duì)于MAS診斷主要參照2004年噬血細(xì)胞綜合征診斷指南[10]。但實(shí)際中一些不典型和病情隱匿的患者在疾病早期常達(dá)不到診斷標(biāo)準(zhǔn),因疾病進(jìn)展迅速,當(dāng)患者出現(xiàn)符合該診斷標(biāo)準(zhǔn)的癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),常已失去治療的最佳時(shí)機(jī)。Parodi等[11]于2009年提出了SLE合并MAS的初步診斷指南,此指南較HLH 2004指南新增了中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能改變、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶及乳酸脫氫酶等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),血小板由≤100×109/L升高至≤150×109/L。SLE診斷參照系統(tǒng)性紅斑狼瘡國(guó)際合作組(SLICC)2009年修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。

圖5 本例患兒基因報(bào)告

表35例以MAS起病的SLE患兒的臨床資料及臨床表現(xiàn)

序號(hào)性別年齡(歲)發(fā)熱皮疹肝脾大淋巴結(jié)腫大中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出血感染征象1女14+--+癲癇血尿-2女15+-+-嗜睡血尿-3女10+-+-嗜睡--4女11+++--紫癜EBV5男8++++---

該患兒以發(fā)熱起病,同時(shí)患兒具有肝脾及淋巴結(jié)腫大,血細(xì)胞三系減少,肝功能異常,三酰甘油及鐵蛋白升高,骨髓涂片可見吞噬現(xiàn)象,符合HLH診斷。然而患兒病初參照HLH 2004診斷指南[10],存在發(fā)熱、脾大、血清鐵蛋白升高,尚未滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)。而依據(jù)Parodi等[11]提出的SLE合并MAS的診斷標(biāo)準(zhǔn),患兒存在發(fā)熱、二系血細(xì)胞減少(白細(xì)胞≤4.0×109/L,血小板計(jì)數(shù)≤150×109/L),天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、鐵蛋白、乳酸脫氫酶等指標(biāo)升高,入院時(shí)即可診斷。但該指南目前未被廣泛應(yīng)用,隨著患兒病情進(jìn)展,出現(xiàn)血細(xì)胞三系進(jìn)行性減少,三酰甘油及鐵蛋白增高,骨穿提示存在吞噬現(xiàn)象,診斷為MAS,診斷延遲1周,但根據(jù)患兒病史、體征及輔助檢查,入院時(shí)就高度注意MAS,早期已予以針對(duì)性治療。結(jié)合患兒發(fā)熱、顏面皮疹、口腔潰瘍、全血細(xì)胞減少,初診即懷疑SLE,但ANA系列正常,補(bǔ)體未降低,免疫學(xué)指標(biāo)未達(dá)SLE診斷標(biāo)準(zhǔn),臨床給予地塞米松及丙種球蛋白治療,患兒熱退,血細(xì)胞三系逐漸升高,肝脾淋巴結(jié)漸回縮。抗SM抗體、抗nRNP/Sm抗體及抗核抗體顆粒型由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性達(dá)SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)。隨后患兒ANA系列相關(guān)抗體逐漸升高并出現(xiàn)明顯的蝶形紅斑進(jìn)一步支持SLE的診斷,提示MAS可能為SLE血液系統(tǒng)損害的表現(xiàn),且部分系統(tǒng)性紅斑狼瘡患兒早期免疫學(xué)指標(biāo)可能陰性[13,14]。

MAS是一種罕見且潛在致命的并發(fā)癥,兒童SLE合并MAS已有較多報(bào)告,而以MAS起病的兒童SLE十分罕見。SLE合并MAS的診斷是復(fù)雜的,因?yàn)槎哂泻芏嘞嗨频呐R床表現(xiàn),例如發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、關(guān)節(jié)炎、皮疹、肝腫大、全血細(xì)胞減少等。MAS的特征包括高鐵蛋白血癥、低纖維蛋白原血癥、肝功能亢進(jìn)、高甘油三酯血癥升高等,SLE患者全血細(xì)胞減少時(shí)應(yīng)行骨髓活檢排除MAS,而以MAS起病的SLE,因二者臨床表現(xiàn)的相似性,當(dāng)ANA系列相關(guān)抗體陰性時(shí),十分容易忽略SLE。發(fā)生噬血的原因,最常見原因?yàn)楦腥?其中EB病毒感染最常見[15,16],而這5例病例中有4例無(wú)明確感染征象,所以當(dāng)噬血的患兒無(wú)明確感染征象,且無(wú)其他明確導(dǎo)致噬血的原因時(shí),我們要警惕是否合并自身免疫性相關(guān)疾病。

對(duì)于MAS的治療,分類是關(guān)鍵。一類是急性狼瘡噬血綜合征,無(wú)明確感染征象,應(yīng)用大劑量的激素沖擊治療,輕癥予以潑尼松1-2 mg/(kg·d),臨床表現(xiàn)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)好轉(zhuǎn)后減量;重癥采用大劑量甲潑尼龍沖擊治療, 15-30 mg/(kg·d),連續(xù)使用3-5 d后改為口服維持治療。另一類是使用免疫抑制劑后感染相關(guān)的MAS,應(yīng)予以加用抗感染藥物治療,免疫抑制劑減量。丙種球蛋白(IVIG)具有調(diào)節(jié)免疫作用,可以控制疾病的活動(dòng)和感染,有助于縮短病程,在SLE相關(guān)MAS兩種類型中,IVIG均可應(yīng)用,一般采用1 g/(kg·d),連用2 d。除此之外,MAS其他治療方法主要包括:①免疫抑制劑:激素治療效果欠佳或重癥MAS患者可用環(huán)孢素(CSA)靜脈滴注,2-8 mg/(kg·d),分次滴注。大多患者在用藥后24-48 h癥狀緩解,緩解后可改為4-6 mg/(kg·d)分次口服。因本藥存在肝腎毒性,需根據(jù)肝腎功能調(diào)整劑量。②其他:已有使用依托泊甙、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、TNF-α拮抗劑、IL-1受體拮抗劑/IL-6拮抗劑、血漿置換等治療MAS的報(bào)道,但療效尚無(wú)明確定論。③生物制劑及造血干細(xì)胞移植,由于價(jià)格昂貴,在臨床中應(yīng)用較為罕見,具體療效有待進(jìn)一步探究。本病例以MAS起病,發(fā)病同時(shí)即存在發(fā)熱、特異性皮疹及口腔潰瘍,因ANA系列陰性尚不能達(dá)到SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)。病情演變中出現(xiàn)抗Sm陽(yáng)性及ANA系列相關(guān)抗體滴度升高,故考慮噬血細(xì)胞綜合征為SLE的血液系統(tǒng)損害,即急性狼瘡噬血綜合征。予以靜點(diǎn)地塞米松和IVIG治療,病情明顯好轉(zhuǎn),支持臨床分析。

本病例提示我們MAS可為SLE的首發(fā)癥狀,所以當(dāng)噬血的患兒無(wú)明確感染征象時(shí),且無(wú)其他明確導(dǎo)致噬血的原因時(shí),我們要警惕是否合并自身免疫性相關(guān)疾病,早期診斷并早期給予針對(duì)性治療。