DCE-MRI定量參數(shù)全域直方圖分析法在乳腺腫瘤鑒別診斷中的應(yīng)用價(jià)值

黃婧瀟,吳 朋,孫靜宜,朱月香,張新慧,崔書君

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像部,張家口 075000;*通訊作者,E-mail:13932316949@126.com)

在我國(guó),乳腺癌的發(fā)病率和死亡率均居女性惡性腫瘤首位,已成為嚴(yán)重威脅女性健康的重大疾病[1]。全球乳腺癌的發(fā)病和死亡人數(shù)預(yù)計(jì)在2030年將分別達(dá)到2 640萬(wàn)和1 700萬(wàn)[2]。目前國(guó)內(nèi)外已有利用磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)鑒別診斷乳腺良惡性腫瘤的眾多研究成果,而使用定量參數(shù)直方圖對(duì)乳腺良惡性腫瘤做出鑒別的研究甚少,本文旨在研究磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描血流動(dòng)力學(xué)定量參數(shù)全域直方圖對(duì)乳腺腫瘤的鑒別診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018-07～2018-10于我院就診的乳腺疾病患者共52例,其中51例為女性,1例為男性,年齡18-77歲,平均年齡(45±12)歲,所有患者均行3.0T核磁共振常規(guī)掃描(包括T1WI軸位、T2WI壓脂軸位、DWI軸位掃描)及動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(T1WI壓脂軸位)掃描。后經(jīng)病理證實(shí)確診為乳腺惡性腫瘤患者共20例,共20個(gè)病灶收集入惡性組;良性腫瘤患者共32例,共36個(gè)病灶收集入良性組,其中4例為雙側(cè)發(fā)病。所有患者均詢問(wèn)其基本臨床表現(xiàn)及相關(guān)病史,簽署MRI檢查知情同意書,此全域直方圖分析法檢查乳腺腫瘤經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

病例納入標(biāo)準(zhǔn):①既往無(wú)胸部手術(shù)治療史,未接受放化療等非手術(shù)方法治療者;②3個(gè)月以內(nèi)無(wú)乳腺穿刺活檢史;③所有病例均可獲得完整的常規(guī)平掃及DCE-MRI圖像,圖像質(zhì)量清晰良好,可予以測(cè)量;④腫瘤具有直徑>3 mm2的實(shí)性強(qiáng)化成分(勾畫感興趣區(qū)時(shí)能有足夠的面積以減少誤差);⑤無(wú)核磁共振檢查禁忌證者。

病例排除標(biāo)準(zhǔn):①未行病理確診者;②妊娠期或哺乳期的患者;③圖像質(zhì)量不佳,不足以進(jìn)行診斷分析者。

1.2 檢查設(shè)備及掃描方法

所有患者均采用本科室荷蘭Philips Ingina 3.0T超導(dǎo)型核磁共振掃描儀進(jìn)行常規(guī)MRI及動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(DCE-MRI)乳腺掃描。采用美國(guó)Medrad高壓注射器,乳腺專用四通道相控線圈。患者檢查時(shí)保持俯臥位,雙側(cè)乳房自然、對(duì)稱懸垂于線圈內(nèi),頭先進(jìn)。指導(dǎo)患者平靜呼吸,避免呼吸運(yùn)動(dòng)偽影。

行常規(guī)掃描(橫軸位T1WI、T2WI STIR、DWI序列)及動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)掃描(橫軸位T1WI STIR)。注射對(duì)比劑前先掃蒙片,后團(tuán)注對(duì)比劑Gd-DTPA,劑量為0.1 mmol/kg,流率2.5 ml/s,總量15 ml,經(jīng)手背靜脈建立靜脈通道。

平掃序列掃描參數(shù):①T1WI(TSE):TE 8 ms,TR 600 ms,層厚4 mm,層數(shù)36層,層間距0,FOV 280 mm×340 mm×144 mm,重建矩陣:480,激勵(lì)次數(shù)(NSA):2;②T2WI(SPAIR):TE 90 ms,TR5 000 ms;層厚4 mm,層數(shù)36層,層間距0;FOV 250 mm×340 mm×144 mm,重建矩陣:576,激勵(lì)次數(shù)(NSA):2。

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描參數(shù):采用T1WI橫斷面脂肪抑制序列,TE 4.5 ms,TR 2.2 ms,反轉(zhuǎn)角12°,FOV 280 mm×340 mm×150 mm,層厚1 mm,層數(shù)150層,無(wú)間隔掃描,分11個(gè)時(shí)相采集圖像(蒙片為第一個(gè)時(shí)相),掃描時(shí)間共9 min 20 s,每個(gè)時(shí)相采集55 s,重建矩陣:480,激勵(lì)次數(shù)(NSA):1。

1.3 圖像后處理及圖像分析

所有數(shù)據(jù)均上傳至EWS2013版后處理工作站及GE Omni Kinetics2017版軟件進(jìn)行圖像后處理,采用reference pharmacokinetic model藥代動(dòng)力學(xué)模型,并選取病灶感興趣區(qū)層面的同側(cè)胸大肌作為參照物獲得動(dòng)脈輸入函數(shù),結(jié)合T2WI、DWI及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)圖像確定病變位置,將圖像調(diào)至病灶增強(qiáng)最明顯的期相后,于每一層橫斷面進(jìn)行乳腺病變區(qū)即感興趣區(qū)(ROI)繪制,并在軟件中將病灶融合,生成整個(gè)腫瘤的容積重建即3D ROI。測(cè)量時(shí)盡量避開(kāi)病變組織的囊變、壞死或出血區(qū)域而選擇腫塊實(shí)質(zhì)部分,面積根據(jù)病變組織的大小而定,ROI小于病灶,以期感興趣區(qū)內(nèi)病變組織具有較好的代表性,單個(gè)ROI面積約為20-40 mm2。軟件計(jì)算自動(dòng)生成以下定量參數(shù)的直方圖:包括容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(Ktrans)、血漿速率常數(shù)(Kep),血漿容積分?jǐn)?shù)(Vp),依次記錄每個(gè)參數(shù)的全部直方圖參數(shù),包括:平均值、中位數(shù)及各百分位數(shù)值(10%，25%，50%，75%，90%)。重復(fù)測(cè)量三次并計(jì)算各組參數(shù)的均值,并同時(shí)顯示出偽彩圖。由兩名高級(jí)職稱醫(yī)師分別進(jìn)行感興趣區(qū)的測(cè)量及MR圖像的分析評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

病理結(jié)果顯示:全部病例共54個(gè),共56個(gè)病灶,其中惡性病灶20例,共20個(gè)病灶,包括浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌例16例,導(dǎo)管內(nèi)原位癌2例,浸潤(rùn)性小葉癌1例,浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌伴parget病1例。良性病灶32例,其中4例為雙側(cè)發(fā)病,共36個(gè)病灶，包括乳腺纖維腺瘤18個(gè)，乳導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤6個(gè)，乳腺腺病8個(gè)，乳腺良性葉狀腫瘤2個(gè),乳腺膿腫2個(gè)。惡性腫瘤形態(tài)多為分葉狀或不規(guī)則,動(dòng)態(tài)增強(qiáng)早期多可見(jiàn)快速明顯或中度不均勻強(qiáng)化。良、惡性腫瘤于Ktrans map圖顯示為不均勻紅色病灶,Kep map圖及Vp map圖顯示為以紅、黃、藍(lán)色為主的混雜病灶;良性腫瘤形態(tài)多為圓或類圓形,動(dòng)態(tài)增強(qiáng)早期可見(jiàn)緩慢或中度均勻強(qiáng)化,正常腺體呈均勻藍(lán)色(見(jiàn)圖1A-E與圖2A-E)。其動(dòng)態(tài)增強(qiáng)定量參數(shù)各直方圖見(jiàn)圖1F-H與圖2F-H。

直方圖橫軸為參數(shù)值,默認(rèn)組間距為256,縱軸為橫軸上相應(yīng)參數(shù)值的出現(xiàn)體素頻數(shù)圖1 病理確診為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的55歲男性患者Figure 1 Pathological diagnosis of a 55-year-old male patient with invasive ductal carcinoma

2.2 惡性組與良性組各直方圖參數(shù)比較結(jié)果

僅Kep平均值、Vp中位數(shù)、Vp平均值、Vp75%、Vp90%值符合正態(tài)分布,經(jīng)方差齊性檢驗(yàn)具有方差齊性,采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),結(jié)果見(jiàn)表1。其余參數(shù)均不符合正態(tài)分布,采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn),結(jié)果見(jiàn)表2。惡性組Ktrans中位數(shù)、平均值及各百分位數(shù)值(10%，25%，50%，75%及90%)均大于良性組(P<0.05)。Kep75%、Kep90%值大于良性組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);Vp平均值及Vp75%、Vp90%值大于良性組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 各參數(shù)鑒別乳腺良惡性疾病的診斷效能

各參數(shù)兩兩比較后,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的直方圖參數(shù)繪制ROC曲線,計(jì)算曲線下面積,各參數(shù)鑒別診斷乳腺良惡性疾病的敏感度、特異度及最佳臨界值等指標(biāo),分析各參數(shù)診斷效能(見(jiàn)圖3,表3)。結(jié)果顯示:Ktrans各百分位數(shù)AUC較高,高于Kep及Vp各百分位數(shù)。Ktrans平均值、中位數(shù)以及Ktrans高百分位數(shù)(75%)AUC較高,高于其他Ktrans直方圖參數(shù);Vp高百分位數(shù)值(75%，90%)AUC大于平均值。所有參數(shù)中,Ktrans平均值診斷效能最大,AUC為0.982,其次為Ktrans75%值,AUC為0.979,表示在整個(gè)瘤體內(nèi)有75%像素點(diǎn)的參數(shù)值小于此值,其反映腫瘤異質(zhì)性的效能要優(yōu)于平均值。

直方圖橫軸為參數(shù)值,默認(rèn)組間距為256圖2 病理確診為纖維腺瘤的30歲女性患者Figure 2 Pathological diagnosis of a 30-year-old female patient with fibroadenomas

組別Kep平均值Vp中位數(shù)Vp平均值Vp75%Vp90%良性組0.450±0.3060.142±0.1210.212±0.1210.302±0.1800.509±0.254惡性組0.620±0.3440.194±0.1260.28±0.1110.449±0.1820.724±0.208t-1.898-1.528-2.320-2.926-3.214P0.0630.1320.0240.0050.002

取最大約登指數(shù)(約登指數(shù)=敏感性+特異性-1)對(duì)應(yīng)界點(diǎn)為診斷閾值,各百分位數(shù)診斷良惡性的最佳臨界值及其敏感性和特異性見(jiàn)表3。當(dāng)Ktrans平均值為0.982時(shí),敏感度最高為100%,特異度為88.9%。

表2不符合正態(tài)分布直方圖參數(shù)比較結(jié)果[Q50(Q25,Q75)]

Table2Comparisonresultsofhistogramparameterswithoutnormaldistributionbetweenmalignantgroupandbenigngroup[Q50(Q25,Q75)]

直方圖參數(shù)良性組惡性組zPKtrans中位數(shù)0.335(0.158,0.605)1.410(0.940,2.291)-5.849<0.001Ktrans平均值0.419(0.236,0.681)1.452(0.399,0.942)-5.934<0.001Ktrans10%0.095(0.022,0.165)0.181(0.124,0.877)-4.549<0.001Ktrans25%0.219(0.055,0.327)0.821(0.503,1.377)-5.353<0.001Ktrans50%0.372(0.158,0.582)1.403(0.910,2.193)-5.712<0.001Ktrans75%0.587(0.312,1.002)1.990(1.424,2.939)-5.900<0.001Ktrans90%0.765(0.519,1.307)2.664(2.128,3.655)-5.592<0.001Kep中位數(shù)0.260(0.141,0.466)0.410(0.123,0.528)-0.7180.473Kep10%0.038(0.019,0.047)0.024(0.015,0.042)-1.3510.177Kep25%0.131(0.056,0.276)0.068(0.038,0.134)-1.9150.055Kep50%0.252(0.147,0.475)0.406(0.141,0.536)-0.6840.494Kep75%0.405(0.322,0.907)0.903(0.525,1.143)-2.2750.024Kep90%0.710(0.577,1.481)1.403(0.920,1.897)-2.8900.004Vp10%0.004(0.002,0.010)0.003(0.002,0.005)-1.1970.231Vp25%0.062(0.013,0.096)0.008(0.006,0.022)-1.0260.305Vp50%0.118(0.071,0.195)0.170(0.107,0.309)-1.8740.065

圖3 各直方圖參數(shù)的受試者工作特征曲線(ROC)對(duì)乳腺腫瘤的鑒別診斷Figure 3 Receiver operating characteristic curve(ROC) of histogram parameters for differential diagnosis of breast tumors

表3各直方圖參數(shù)鑒別乳腺良惡性腫瘤的診斷效能

Table3Diagnosticeffectivenessofhistogramparametersindifferentiatingbenignandmalignantbreasttumors

直方圖參數(shù)曲線下面積(AUC)臨界值最大約登指數(shù)敏感度特異度Ktrans中位數(shù)0.9750.7810.8670.9500.917Ktrans平均值0.9820.8250.8891.0000.889Ktrans10%0.8310.3770.5520.5500.972Ktrans25%0.9350.3490.7060.9000.806Ktrans50%0.9640.8020.8390.9500.889Ktrans75%0.9791.2220.8940.9500.944Ktrans90%0.9541.7530.8220.8500.972Kep75%0.6830.4600.4060.8500.556Kep90%0.7350.8510.4330.8500.583Vp平均值0.6420.1480.3170.6500.667Vp75%0.7600.3840.5780.8000.778Vp90%0.7490.6040.4940.8000.694

3 討論

近年來(lái),DCE-MRI直方圖分析法在腫瘤的診斷、鑒別診斷、分級(jí)、療效及預(yù)后判斷等方面的應(yīng)用已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)可[3],直方圖與感興趣區(qū)內(nèi)像素強(qiáng)度的灰度頻數(shù)分布有關(guān),它能夠簡(jiǎn)單、直觀地表現(xiàn)出圖像中所包含的統(tǒng)計(jì)信息[4]。基于腫瘤全域感興趣區(qū)的直方圖分析法在腫瘤的鑒別診斷、分級(jí)以及評(píng)估異質(zhì)性方面都具有較大優(yōu)勢(shì)[5]。直方圖分析基于腫瘤的整個(gè)病變區(qū)域,從而提供關(guān)于整個(gè)腫瘤的信息,并且可以減少采樣偏差的影響,提高測(cè)量的可重復(fù)性[6]。同時(shí),直方圖包含有平均值、中位數(shù)、最大值、最小值及任意百分位數(shù)值,標(biāo)準(zhǔn)差、方差、平均差等用于描述數(shù)據(jù)離散程度的參數(shù),偏度和峰度等描述數(shù)據(jù)曲線分布特征的參數(shù),能量和熵等紋理參數(shù)等,使計(jì)算結(jié)果更精確[7]。百分位數(shù)是直方圖的常用參數(shù)之一,它表示低于該百分位數(shù)的觀測(cè)對(duì)象所占的百分比。相較于平均值,百分位數(shù)能更加敏感地反映微小變化,且不易受極端值的影響,具有更高的準(zhǔn)確性[8]。隨著腫瘤惡性程度的增加,其生長(zhǎng)的不均勻性及微血管的復(fù)雜性升高,使反映參數(shù)集中趨勢(shì)的平均值、中位數(shù)等不足以代表腫瘤的生物學(xué)特性,而反映參數(shù)分布特征的百分位數(shù)在鑒別腫瘤的良惡性及評(píng)估惡性程度方面則更全面。

目前對(duì)于T2WI和ADC的直方圖分析研究較多,已有較成熟的研究結(jié)論[9],但鮮有基于DCE-MRI定量參數(shù)的直方圖分析法用于鑒別乳腺良惡性腫瘤的研究報(bào)道。本研究應(yīng)用DCE-MRI技術(shù)并選擇reference pharmacokinetic model藥代動(dòng)力學(xué)模型,以同側(cè)胸大肌為參照物,通過(guò)后處理軟件自動(dòng)生成全域感興趣區(qū)的定量參數(shù),并采用直方圖分析方法鑒別乳腺良惡性腫瘤。Ktrans值又稱容積轉(zhuǎn)移常數(shù),反映對(duì)比劑從血管內(nèi)滲透到血管外細(xì)胞外間隙的能力,本研究結(jié)果顯示惡性組Ktrans中位數(shù)、平均值及各百分位數(shù)均大于良性組,表明惡性組織內(nèi)細(xì)胞增殖迅速,不成熟新生血管豐富且分化不成熟,微血管密度增加,新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)不完整,血管壁通透性明顯增高,灌注性高。相關(guān)研究亦表明,Ktrans值對(duì)良惡性病變的診斷鑒別意義相對(duì)較大,與本研究結(jié)論相符[10-13]。Kep值又稱速率回流常數(shù),反映對(duì)比劑從血管外細(xì)胞外間隙回流到血管內(nèi)的能力[14]。本研究中Kep值僅高百分位數(shù)值大于良性組,這可能是由于良性病變中膠原纖維增生導(dǎo)致細(xì)胞外血管外間隙結(jié)構(gòu)致密,對(duì)比劑回流障礙,以及由于腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致某些病變的灌注較低,均能導(dǎo)致良性病變組織的Kep值降低[15]。Vp值又稱對(duì)比劑血漿容積,為單位體積組織內(nèi)對(duì)比劑血漿容積分?jǐn)?shù),反映血漿容積及血流灌注,間接反映血管密集程度[16]。惡性腫瘤細(xì)胞刺激血管生成,單位體積組織內(nèi)血管豐富,Vp值升高。本研究中Vp僅平均值及高百分位數(shù)值大于良性組,推測(cè)可能與其常受病變周圍腺體組織水腫的影響有關(guān),也可能與本研究未根據(jù)病理類型進(jìn)行分組測(cè)量有關(guān),不同病理類型其組織結(jié)構(gòu)差異較大,因此造成了組間Vp值無(wú)差異。Vp值對(duì)鑒別腫瘤良惡性的意義仍存有較大爭(zhēng)論,需開(kāi)展大樣本、多中心的研究才能使其成為穩(wěn)定、可靠的評(píng)估方法。這些定量參數(shù)可以反映腫瘤血管密度與通透性,與腫瘤侵襲性密切相關(guān),采用直方圖分析法能更全面地反映腫瘤的生物學(xué)特性[17]。

Ktrans和Kep直方圖的ROC曲線分析結(jié)果顯示,Ktrans與Kep、Vp值的高百分位數(shù)診斷效能優(yōu)于平均值,低百分位數(shù)診斷效能最低,分析其原因可能與腫瘤的異質(zhì)性有關(guān),高百分位數(shù)值的大小主要取決于病灶內(nèi)高滲透性的腫瘤組織成分,低百分位數(shù)值則主要取決于病灶內(nèi)低滲透性的非腫瘤組織成分,因此高百分位數(shù)更能反映腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性,惡性組織與良性組織的高百分位數(shù)值差異更大,診斷效能更高[2]。此外,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,Ktrans值的直方圖各參數(shù)值對(duì)腫瘤良惡性的鑒別診斷具有較好的敏感性和特異性,分析原因可能是Ktrans值能夠同時(shí)反映血管灌注量和組織滲透性,是最能反映腫瘤灌注情況指標(biāo)[18]。本研究實(shí)現(xiàn)了量化評(píng)價(jià)和分析病灶的病理生理學(xué)信息,提高了對(duì)乳腺良惡性病變?cè)\斷的準(zhǔn)確性,為臨床應(yīng)用量化指標(biāo)診斷乳腺癌提供了有價(jià)值的參考信息。

本研究仍存在一定局限性:①納入樣本量相對(duì)較少,良性病變較惡性病變病例數(shù)多,病理類型相對(duì)單一,惡性腫瘤尤以浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌居多,使結(jié)果可能存在一定的不準(zhǔn)確性,有待進(jìn)一步增加樣本量。②目前對(duì)于藥代動(dòng)力學(xué)模型的選擇缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),不利于實(shí)驗(yàn)結(jié)果的比較分析。③最后,本研究選擇的直方圖參數(shù)較為單一,在今后將進(jìn)行更多種類的參數(shù)計(jì)算,研究其在乳腺良惡性病變鑒別中的價(jià)值。總之,DCE-MRI定量參數(shù)全域直方圖分析法在乳腺疾病鑒別診斷中的應(yīng)用仍有待于進(jìn)一步進(jìn)行大樣本和多中心的研究。

綜上所述,DCE-MRI的全域直方圖分析法提取每一層面ROI,分析腫瘤全域,能更全面地反映腫瘤特征,且該分析方法具有客觀性、量化、可重復(fù)性、誤差小的優(yōu)勢(shì)[19]。因此,基于DCE-MRI的直方圖分析方法為臨床提供了更為全面的量化分析數(shù)據(jù),能夠協(xié)助臨床醫(yī)生更準(zhǔn)確和全面地診斷及鑒別乳腺良惡性疾病,具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值,需要在乳腺癌診斷工作中進(jìn)一步推廣應(yīng)用。