基于體素的形態(tài)學分析方法對精神分裂癥幻聽相關(guān)機制的研究

高 潔,張 鑫,嚴雪嬌,湯 敏,范亞娟,張小玲,張東升*

(1陜西省人民醫(yī)院磁共振室,西安 710068;2西安交通大學第一附屬醫(yī)院精神心理科;*通訊作者,E-mail:yunyun122424@126.com)

精神分裂癥是目前臨床發(fā)病率較高的一種精神疾病,對精神分裂癥病因的探究已經(jīng)成為了臨床醫(yī)學上一個重要的課題?；寐犑蔷穹至寻Y的核心癥狀,大約60%以上的精神分裂癥患者都伴有幻聽癥狀[1],其形成機制尚不明確。磁共振成像技術(shù)在研究精神分裂癥形成機制上具有重大的價值和獨特的優(yōu)勢。其中,基于體素的形態(tài)學分析法(voxel-based morphometry,VBM)[2]可以通過自動、全面地提取圖像中的腦組織成分(灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液)進行客觀對比分析,從而描繪局部腦組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的差異,在發(fā)現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)的細微變化上具有較高的敏感性。故本研究擬通過對以幻聽為特征的精神分裂癥患者進行VBM分析,探索伴與不伴幻聽的精神分裂癥患者的腦結(jié)構(gòu)是否存在差異,并將幻聽患者的癥狀和異常腦區(qū)的形態(tài)學指征進行相關(guān)性分析,從腦結(jié)構(gòu)的角度探索精神分裂癥幻聽相關(guān)的神經(jīng)機制。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取西安交通大學第一附屬醫(yī)院精神心理科收治的精神分裂癥患者,納入標準主要包括:①年齡18-45歲;②符合《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊第五版》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fifth Edition, DSM-Ⅴ)精神分裂癥的確診條件;③陽性與陰性癥狀評分量表(positive and negative syndrome scale,PANSS)評分≥60分;④漢族;⑤右利手;⑥順利完成磁共振所有檢查序列,且圖像質(zhì)量達標;⑦順利完成臨床精神癥狀評估;⑧沒有其他精神疾病及顱腦器質(zhì)性疾病;⑨沒有藥物依賴和濫用;⑩沒有接受電擊治療。由精神科主治或以上級別的醫(yī)師根據(jù)PANSS陽性與陰性癥狀評分量表對所有研究對象進行精神癥狀評估。根據(jù)PANSS評分中的P3評分分為幻聽組(PANSS P3>分)和非幻聽組(PANSS P3≤3分)。

1.2 磁共振掃描檢查

采用3.0T GE HDxt超高場磁共振掃描儀、8通道相控陣頭線圈,進行3D-T1WI、T2WI掃描,掃描全程小于20 min。掃描時囑研究對象閉目仰臥、保持全身平穩(wěn)不動。用棉墊幫助固定頭部,以耳塞幫助降低噪音。選用正中矢狀位前后聯(lián)合的連線作為掃描定位線。

掃描序列包含三維快速擾相梯度回波T1加權(quán)序列(3D-FSPGR T1WI)和快速自旋回波T2加權(quán)序列(FSE T2WI),3D-FSPGR T1WI的主要掃描參數(shù)為:TR=10 ms,TE=4.6 ms,TI=400 ms,層厚=1 mm,間隔=0 mm,視野(field of view,FOV)=180 mm×180 mm,矩陣=256×256,采集次數(shù)(NEX)=1;FSE T2WI的主要掃描參數(shù)為:TR=4 800 ms,TE=110 ms,層厚=4 mm,間隔=0 mm,FOV=240 mm×240 mm,矩陣=512×512,NEX=1次。

1.3 圖像后處理與數(shù)據(jù)分析

在Matlab 2014b上運行SPM 12及DPABI中的VBM工具箱對數(shù)據(jù)進行處理分析。采用仿射變換聯(lián)合高階非線性分割配準(DARTEL)的技術(shù)對圖像進行分割,獲得包含全腦腦脊液、白質(zhì)和灰質(zhì)的三類圖像。采用SPM12 DPABI模塊中的兩獨立樣本t檢驗分別對精神分裂癥幻聽組和非幻聽組的灰質(zhì)體積差異進行統(tǒng)計分析,以年齡及被試全腦體積作為協(xié)變量減少其對大腦形態(tài)的影響,統(tǒng)計結(jié)果運用高斯隨機場(Gaussian Random Fields,GRF)校正的方法行多重比較校正,要求單個體素P<0.005,校正后P<0.05。統(tǒng)計的結(jié)果在DPABI中的viewer模塊中顯示;同時,采用Brodmann的52分區(qū)法確定Brodmann分區(qū)。

1.4 統(tǒng)計學分析

數(shù)據(jù)錄入及統(tǒng)計分析在IBM SPSS 20.0軟件上進行。使用均值±標準差描述正態(tài)分布的測量數(shù)據(jù)。應(yīng)用兩樣本t檢驗比較計量資料在各組間的統(tǒng)計學差異,應(yīng)用χ2檢驗比較計數(shù)資料在不同分組間統(tǒng)計學差異。為了評價腦灰質(zhì)體積與幻聽癥狀嚴重程度之間的相關(guān)性,從精神分裂癥組中選取出現(xiàn)幻聽癥狀(即PANSS P3評分>1)的患者,提取組間差異腦區(qū)的灰質(zhì)體積均值,應(yīng)用線性相關(guān)模型分析PANSS P3評分與異常腦區(qū)體積的相關(guān)性,計算每組相關(guān)的Pearson相關(guān)系數(shù),以其絕對值判斷相關(guān)性的強弱:R=0.01-0.2為幾乎沒有相關(guān)性;R=0.2-0.4為弱相關(guān);R=0.4-0.7為中度相關(guān);R>0.7為強相關(guān)[3]。所有統(tǒng)計學檢驗均為雙側(cè),以P<0.05作為顯著性檢驗的標準。

2 結(jié)果

2.1 研究對象

本研究最終納入精神分裂癥33例,幻聽組和非幻聽組分別為17例和16例,基本臨床資料見表1。精神分裂癥幻聽組和非幻聽組在文化程度、性別、病程、首發(fā)患者比例、PANSS陰性評分、氯丙嗪等效計量等參量方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),幻聽組PANSS總分、PANSS陽性評分、PANSS一般精神評分、P3評分均顯著高于非幻聽組(均P<0.05)。

表1精神分裂癥幻聽組和非幻聽組的臨床資料

Table1Clinicaldatainschizophrenicauditoryhallucinationgroupandnon-auditoryhallucinationgroup

項目非幻聽組(n=16)幻聽組(n=17) P年齡(歲)23.88±7.5925.29±6.230.560性別(女/男) 5/11 7/100.554利手(右/左)16/017/0-受教育年限(年)12.69±3.2612.18±3.490.667病程(月) 12.25±17.54 19.18±18.120.274吸煙(是/否) 3/13 0/170.103飲酒(是/否) 0/16 1/161.000首發(fā)/非首發(fā)12/411/60.708PANSS總分 79.56±13.51 96.41±25.61 0.026PANSS陽性評分23.50±3.23 30.18±6.33 0.001PANSS陰性評分21.88±4.89 22.82±10.190.734PANSS一般精神評分15.87±3.81 20.29±7.51 0.043P3評分 2.00±0.89 5.18±0.816.06×10-12氯丙嗪等效計量 275.63±152.05 391.47±212.020.083

PANSS:陽性和陰性癥狀評分量表

2.2 幻聽組與非幻聽組VBM組間分析結(jié)果

基于兩樣本t檢驗的組間比較結(jié)果顯示,與非幻聽組相比,幻聽組在左側(cè)緣上回、角回、顳上回、顳中回體積顯著降低(GRF校正,P<0.05),未見體積明顯增高的腦區(qū)(出現(xiàn)顯著差異的腦區(qū)見圖1,激活腦區(qū)的體素大小、標準空間坐標、Brodmann分區(qū)、T值及P值見表2)。

左上角數(shù)字顯示為坐標;藍色示精神分裂癥幻聽組較非幻聽組灰質(zhì)體積顯著減小的腦區(qū),條圖上淺藍-深藍對應(yīng)T值從大至小(對應(yīng)-6至0);紅色示精神分裂癥幻聽組較非幻聽組灰質(zhì)體積顯著增加的腦區(qū)(結(jié)果為陰性),條圖上黃-紅色對應(yīng)T值從大至小(對應(yīng)6至0)圖1 幻聽組與非幻聽組VBM分析灰質(zhì)體積存在顯著差異的腦區(qū)Figure 1 Brain regions with significant difference in gray matter volume between auditory hallucination group and non-auditory hallucination group in VBM analysis

表2精神分裂癥幻聽組與非幻聽組VBM分析比較存在顯著性差異的腦區(qū)

Table2Brainregionswithsignificantdifferencebetweenschizophrenicauditoryhallucinationgroupandnon-auditoryhallucinationgroupinVBManalysis

體素串腦區(qū)MNI坐標XYZ體素BATPVBM減低區(qū)域左緣上回-59-453261740-4.540.001左角回 -57-573211039-3.910.001左顳上回-64-391948822-3.820.001左顳中回-64-49136521/22-3.530.001

MNI:蒙特利爾神經(jīng)科學研究所;X,Y,Z:分別表示左右、前后、上下方向上的坐標;BA: Brodmann分區(qū)

2.3 組間差異腦區(qū)與幻聽評分的相關(guān)性分析結(jié)果

提取在上述分析中幻聽組和非幻聽組存在顯著差異的腦區(qū)灰質(zhì)平均值,與PANSS P3評分進行相關(guān)性分析。Pearson相關(guān)性檢驗結(jié)果顯示,左側(cè)緣上回(BA40)灰質(zhì)體積與PANSS P3評分存在顯著負相關(guān)關(guān)系(P=0.04),Pearson相關(guān)系數(shù)為-0.39(見圖2)。其他腦區(qū)的灰質(zhì)體積與PANSS P3評分并未發(fā)現(xiàn)存在顯著的相關(guān)關(guān)系。

圖2 精神分裂癥幻聽患者左側(cè)緣上回平均灰質(zhì)體積與幻聽評分的相關(guān)關(guān)系Figure 2 Correlation between average gray matter volume in left supramarginal gyrus and auditory hallucination score in schizophrenia patients with auditory hallucination

3 討論

本研究應(yīng)用VBM方法探索精神分裂癥幻聽患者的腦形態(tài)學改變,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與非幻聽組相比,幻聽組在左側(cè)緣上回、角回、顳上回、顳中回體積顯著降低,且左側(cè)緣上回(BA40)灰質(zhì)體積與PANSS P3評分存在顯著負相關(guān)關(guān)系。這些結(jié)果提示,伴有幻聽的精神分裂癥患者腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)存在不同程度的損害。

總結(jié)近年來與幻聽相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)研究及綜述可以發(fā)現(xiàn),無論是以首發(fā)還是慢性精神分裂癥患者作為研究人群,顳上回尤其是左側(cè)顳上回是報道結(jié)果較一致的腦區(qū)[4-6]。除大量研究報道的灰質(zhì)體積減少外,也有研究發(fā)現(xiàn)幻聽患者較非幻聽患者在顳上回皮質(zhì)厚度變薄[4,6]。此外,一些研究精神分裂癥高危人群的報告也顯示,高危人群顳上回體積及皮層厚度較正常對照組顯著降低[7,8]。動態(tài)隨訪研究也發(fā)現(xiàn),隨著患者精神分裂癥疾病癥狀的不斷惡化,顳上回平均皮層厚度開始有所下降,而發(fā)生精神分裂癥疾病轉(zhuǎn)化的高危人群較未發(fā)生轉(zhuǎn)化的高危人群在顳上回區(qū)域體積顯著性減少[9]。此外,組織學研究也發(fā)現(xiàn),精神分裂癥幻聽患者的顳上回體積降低伴有組織結(jié)構(gòu)異常,包括細胞排列紊亂、神經(jīng)元密度降低等[10,11]。以上研究均提示,顳上回結(jié)構(gòu)損傷是精神分裂癥幻聽相關(guān)的特異性改變。

除左側(cè)顳上回外,本研究還發(fā)現(xiàn)左側(cè)頂下小葉的緣上回/角回(Wernicke’s區(qū))的灰質(zhì)體積減低,這在其他一些研究中也有提及。劉萍萍等[12]學者的研究結(jié)果表明,相對于正常對照組,精神分裂患者組的右側(cè)頂葉灰質(zhì)體積明顯減少,但其結(jié)果并未定位于Wernicke’s區(qū)。還有學者的VBM研究結(jié)果表明,扣帶回后部、中央后回、左側(cè)緣上回、雙側(cè)顳上回等區(qū)域,都是與幻聽癥狀嚴重程度直接相關(guān)的區(qū)域[13]。學者Yun等[14]對精神分裂患者的皮層厚度進行了對比研究,研究結(jié)論認為,在Wernicke’s區(qū)上,幻聽組較非幻聽組皮層厚度也存在明顯減低。

左側(cè)顳上回包含初級和次級聽覺皮層,既是聽覺中樞,又是聲音感知和加工處理的核心區(qū)域,它通過丘腦將信息傳遞到高級皮層區(qū)包括語言加工區(qū),這些區(qū)域主要包括Broca’s區(qū)和Wernicke’s區(qū)。顳上回又通過弓狀束和Broca’s區(qū)及Wernicke’s區(qū)相連接。有研究認為左側(cè)大腦半球這些聽覺和語言感知區(qū)域的容積減低可能導致了內(nèi)部語言的歸因錯誤和抑制異常,這符合Frith等[15]提出的幻聽相關(guān)的語言自我監(jiān)控假說。隨后,還有學者針對精神分裂癥患者幻聽相關(guān)的白質(zhì)改變情況進行了研究。較多基于DTI的研究[16-19]都發(fā)現(xiàn)伴有幻聽患者較非幻聽患者弓狀束存在明顯的FA值減低,且白質(zhì)纖維束的完整性受損與幻聽評分有直接關(guān)聯(lián)。這些結(jié)果證實顳上回和Broca’s區(qū)及Wernicke’s區(qū)之間的白質(zhì)纖維連接異常,這種白質(zhì)結(jié)構(gòu)連接異?？赡芾奂罢Z言和聽覺網(wǎng)絡(luò)功能異常。而基于靜息態(tài)的大量功能連接研究也進一步證實幻聽癥狀和這些區(qū)域的功能連接減低有關(guān)[20-22]。這些研究不僅發(fā)現(xiàn)聽覺處理、內(nèi)在語言產(chǎn)生和感知相關(guān)腦區(qū)的結(jié)構(gòu)改變,同時還存在腦區(qū)之間的連接異常和腦功能的改變,患者感知覺整合的失敗與這些異常密不可分,導致患者無法區(qū)分外部的聲音還是大腦內(nèi)部的聲音,從而導致幻聽的出現(xiàn)。

本研究也存在一定的局限性:首先,本研究僅基于VBM對幻聽和非幻聽患者的腦灰質(zhì)體積差異進行了比較,并未關(guān)注腦表面(如皮層厚度、折疊度)等形態(tài)學參量的變化,在未來的研究中值得進一步進行綜合分析;其次,本次研究樣本量仍然較小,未能進一步探討幻聽不同狀態(tài)、亞型與腦結(jié)構(gòu)異常變化之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián),后續(xù)研究仍需在擴大樣本量的基礎(chǔ)上繼續(xù)進一步研究和探索。

綜上所述,本研究基于腦形態(tài)學的分析顯示伴有幻聽的精神分裂癥患者在左側(cè)緣上回、角回、顳上回、顳中回灰質(zhì)體積顯著降低,且幻聽癥狀嚴重程度與左側(cè)緣上回體積存在負相關(guān)關(guān)系,提示存在幻聽相關(guān)的腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的特異性損害,可能與語言感知、聽覺處理以及內(nèi)源性語言產(chǎn)生和識別等功能異常相關(guān)。