基于22 455名8～10月齡嬰兒發(fā)育篩查的早產與低出生體重因素交互作用的巢式病例對照研究

喜 雷 黃 玥 韓 娜 陳春屹 王銀平高雅晴周 虹

兒童發(fā)育遲緩指5歲以下兒童在預期年齡段的里程碑項目的遲緩，主要表現(xiàn)為在運動、語言、認知、社會適應等發(fā)育領域明顯落后于同齡兒童[1]。如果能在嬰兒期及早進行干預，可促進其未來體格、運動、行為和心理的發(fā)展，因而及時掌握兒童早期的發(fā)育情況及其影響因素，對改善兒童發(fā)育的中長期結局至關重要[2]。近年來，全國各地報告的0～1歲兒童發(fā)育遲緩篩查陽性率在1%～33%[3-5]，并受多種因素影響[6]。有研究指出，早產對兒童發(fā)育可造成不利影響[7]，但并非所有的早產兒都會出現(xiàn)發(fā)育遲緩情況，提示在早產與兒童神經發(fā)育遲緩之間存在其他相關影響因素。文獻證據(jù)顯示，低出生體重與兒童發(fā)育遲緩存在關聯(lián)[8, 9]，早產合并低出生體重的兒童發(fā)育情況更差[10]，提示早產和低出生體重因素對兒童發(fā)育可能存在潛在的交互作用。因此，本研究著重探討早產+低出生體重因素對兒童發(fā)育是否存在潛在的交互作用，如果存在，交互作用的具體形式是什么。

1 方法

1.1 研究設計 本研究基于早產和低出生體重因素對兒童發(fā)育存在交互作用的假設，應用巢式病例對照研究的方法，回顧性收集兒童出生隊列中，于8～10月齡時采用標準化量表丹佛發(fā)育篩查(DDST)結果“可疑”或“異?！钡膬和癁椴±M(發(fā)育遲緩)，篩查結果“正常”的兒童為對照組。通過單因素和多因素非條件logistic回歸模型分析早產與低出生體重因素對嬰兒發(fā)育的可能影響，利用相加和相乘交互作用模型考察早產+低出生體重聯(lián)合作用與兒童早期發(fā)育的關系。

1.2 兒童出生隊列 北京市通州區(qū)婦幼保健信息系統(tǒng)是基于北京市婦幼二期系統(tǒng)網(wǎng)絡搭建的，按照國家基本公共衛(wèi)生服務的要求，內容涵蓋孕早期、孕中期、孕晚期、分娩期、產后42 d和兒童系統(tǒng)保健等全程服務的相關內容。在不同階段進行檢查的資料是各自獨立的數(shù)據(jù)庫，北京市通州區(qū)婦幼保健院和北京大學公共衛(wèi)生學院婦幼衛(wèi)生學系聯(lián)合建立了基于通州區(qū)婦幼二期電子信息系統(tǒng)的兒童出生隊列，通過關鍵變量的識別進行數(shù)據(jù)庫之間的聯(lián)合分析。本研究使用的是兒童保健數(shù)據(jù)庫中的發(fā)育遲緩篩查庫，通過匹配兒童性別、出生日期等關鍵變量與母親分娩信息進行連接，從而進行后續(xù)分析。

1.3 數(shù)據(jù)納入標準 在兒童出生隊列中同時符合以下條件的納入本文分析：①2013年9月至2017年12月于8～10月齡在北京市通州區(qū)各社區(qū)衛(wèi)生服務中心或醫(yī)院保健科進行了DDST篩查的嬰兒；②含有本文1.5設定的影響兒童早期發(fā)育相關的信息。

1.4 數(shù)據(jù)排除和剔除標準 ①剔除DDST篩查結果“無法解釋”的數(shù)據(jù)；②剔除胎齡≥42周或出生體重≥4 000 g的數(shù)據(jù)。

1.5 兒童發(fā)育的可能影響因素及其定義 母親因素：民族(漢族/少數(shù)民族)、戶口(北京/外省市)、分娩年齡(<35歲為正常年齡分娩/≥35歲高齡分娩)、分娩方式(陰道產/剖宮產)，嬰兒因素：性別(男/女)、胎齡(出生孕周<37周為早產兒，≥37周且<42周為正常產兒)、出生體重(<2 500 g為低出生體重，≥2 500 g且<4 000 g為正常出生體重)。

1.6 發(fā)育篩查工具及結果判斷標準 本研究采用DDST量表-中文版評估兒童的發(fā)育狀況[11]。①異常：≥2個能區(qū)中遲緩≥2項；或1個能區(qū)中遲緩≥2項，并且≥1個能區(qū)中有1項遲緩及同區(qū)切年齡線的項目均未通過。②可疑：1個能區(qū)中遲緩≥2項；或≥1個能區(qū)中有1項遲緩，并且同區(qū)切年齡線的項目均未通過。③無法解釋：當兒童不合作項目太多，導致結果無法正確評定。④正常：無上述情況的兒童。

1.7 DDST評估的質量控制 本研究中8～10月齡時進行的DDST篩查由北京市通州區(qū)社區(qū)衛(wèi)生服務中心和醫(yī)院保健科的醫(yī)生評估，北京市婦幼保健院定期對其進行培訓和考核，包括DDST操作、信息管理。

1.8 分組 本研究將DDST篩查結果為“異?！焙汀翱梢伞钡膬和瘹w入病例組(發(fā)育遲緩)；將DDST篩查結果為“正?！钡膬和瘹w入對照組。

1.9 主要暴露因素的測量方法 ①出生體重的測量：剛娩出的新生兒在擦拭身體、處理臍帶后，取臥位放于已校正零點的電子體重計上稱重(稱重時新生兒不能接觸其他物體)，待數(shù)據(jù)穩(wěn)定后讀數(shù)，體重記錄以克(g)為單位，保留至整數(shù)。②出生孕周的計算：出生孕周=(兒童出生日期-產婦末次月經日期)/7。如果孕婦末次月經時間不清楚或月經周期不規(guī)律，則根據(jù)臨床超聲測量估計孕周[12]。產科護士負責出生體重的測量、記錄以及數(shù)據(jù)上傳；出生孕周的計算由產科醫(yī)生記載在病歷中。

1.10 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 24.0對數(shù)據(jù)進行整理和分析。采用構成比(%)描述病例組和對照組的基本情況，兩組間比較采用卡方檢驗。采用線性趨勢卡方檢驗探索出生孕周、出生體重的增長與兒童早期發(fā)育之間的聯(lián)系。采用單因素和多因素logistic回歸模型探索早產與低出生體重因素對嬰兒發(fā)育的可能影響。采用相加模型和相乘模型，分別檢驗兩個因素是否存在相加交互作用和相乘交互作用。先用相加模型，用Andersson等[13]編制的Excel軟件分析早產與低出生體重對兒童發(fā)育影響的相加交互作用，相加交互超額相對危險度RERI=RR11-RR10-RR01+ 1，RERI的絕對值越大，因素間的交互作用越強，若95%CI包括0，則無交互作用；交互作用歸因比例AP= (RR11-RR10-RR01+ 1) /RR11，AP絕對值越大，則兩因素的交互作用越強，若95%CI包括0，則無交互作用；交互效應指數(shù)S= (RR11- 1) / [(RR10- 1) + (RR01- 1)]，S>1，說明兩因素具有正相加交互作用，兩因素同時存在時效應增強，若95%CI包括1，則無交互作用；再采用相乘模型，運用多因素logistic回歸分析早產和低出生體重因素對兒童發(fā)育的相乘交互作用。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 符合本文納入標準24 741名嬰兒數(shù)據(jù)， DDST篩查結果為“無法解釋”4名，胎齡≥42周或出生體重≥4 000 g 2 282名，22 455,名嬰兒數(shù)據(jù)進入本文分析。22 455名嬰兒分別來自北京市通州區(qū)4所醫(yī)院的保健科和17所下轄的社區(qū)衛(wèi)生服務中心。其中，來自醫(yī)院保健科5 678名嬰兒(25.3%)，來自社區(qū)衛(wèi)生服務中心16 777名嬰兒。22 455名嬰兒中，男∶女=1∶0.97；病例組585名嬰兒(2.6%)，對照組21 870名嬰兒。表1顯示，病例組男嬰、早產兒和低出生體重兒占比與對照組差異均有統(tǒng)計學意義(χ2分別為13.865、121.707和124.821，P均<0.001)。

2.2 嬰兒發(fā)育影響的多因素分析 將表1中母親因素(民族、戶口、高齡分娩、分娩方式)和嬰兒因素(性別、早產、低出生體重)均作為多因素分析模型的變量，控制了母親因素中的民族、戶口、高齡分娩、分娩方式和嬰兒性別，早產兒和低出生體重兒是8～10月齡嬰兒DDST篩查結果可疑/異常的危險因素，調整OR分別為2.20(95%CI：1.60～3.03)和2.30(95%CI：1.61～3.29)，詳見表2。

表1 病例組和對照組基本特征的分布情況

表2 早產與低出生體重對嬰兒發(fā)育的多因素分析

注 表2中包含了所有單因素分析顯著的因素(母親戶口、嬰兒性別、早產、低出生體重)的單因素和多因素分析的結果。自變量賦值為：漢族=0，少數(shù)民族=1；北京=0，外省市=1； <35歲=0，≥35歲=1；陰道產=0，剖宮產=1；女嬰=0，男嬰=1；出生孕周≥37周且<42周=0，<37周=1；出生體重≥2 500 g且<4 000 g =0，<2 500 g= 1；因變量賦值為：發(fā)育正常=0，發(fā)育遲緩=1

2.3 病例組嬰兒出生孕周和出生體重變化的趨勢 圖1A顯示，隨著出生孕周的增大，嬰兒在8～10月齡時DDST篩查可疑/異常的比例呈現(xiàn)降低趨勢，差異有統(tǒng)計學意義(趨勢χ2= 236.7，P<0.001)；圖1B顯示，隨著出生體重的增加，嬰兒在8～10月齡時DDST篩查可疑/異常的比例呈現(xiàn)降低趨勢，差異有統(tǒng)計學意義(趨勢χ2=220.0，P<0.001)。

圖1兒童發(fā)育遲緩率隨出生孕周/出生體重變化的趨勢

2.4 早產與低出生體重嬰兒發(fā)育的交互作用分析 多因素logistic回歸分析顯示，在8～10月齡時進行DDST篩查，與非早產且非低出生體重的嬰兒相比，非低出生體重的早產兒出現(xiàn)DDST篩查可疑/異常的風險是2.00倍(OR：2.00，95%CI：1.36～2.93)，非早產的低出生體重兒出現(xiàn)DDST結果可疑/異常的風險是1.79倍(OR：1.79，95%CI：0.94～3.39)，而早產和低出生體重兩個因素同時存在時，嬰兒出現(xiàn)可疑/異常的風險增加到5.33倍(OR：5.33，95%CI：3.97～7.14)(表3)。相加交互作用分析顯示，早產與低出生體重同時存在時，嬰兒出現(xiàn)發(fā)育遲緩的風險大于其獨立存在時的風險之和(RERI=2.55，95%CI：0.54～4.55)，且早產與低出生體重對通州區(qū)8～10月齡嬰兒出現(xiàn)發(fā)育遲緩存在正向相加交互作用(S=2.43，95%CI：1.05～5.61)。相乘交互作用分析并未發(fā)現(xiàn)早產兒與低出生體重因素對通州區(qū)8～10月齡嬰兒的發(fā)育情況存在相乘交互作用(OR=1.50，95%CI：0.68～3.30)。

表3 早產與低出生體重因素對通州區(qū)8～10月齡嬰兒發(fā)育的交互作用分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，早產與低出生體重因素對嬰兒發(fā)育的影響存在相加交互作用，且早產合并低出生體重嬰兒的DDST篩查可疑/異常的風險，有47.8%來源于嬰兒同時具備這兩個因素所導致的交互作用。雖然有不少研究指出，即便是健康的晚期早產兒，其早期發(fā)育遲緩的風險也會顯著增加，但也有研究發(fā)現(xiàn)，早產兒在嬰幼兒期的身體發(fā)育、運動發(fā)育和智力發(fā)育方面未必一定比足月兒差，出生體重較低是影響其早期發(fā)育情況的危險因素[14-16]。有研究指出，從宮內到宮外的過早轉變所導致的對大腦發(fā)育的破壞是早產兒容易出現(xiàn)發(fā)育遲緩的重要因素，健康的早產兒與足月兒腦成熟的情況也存在顯著差異，早產兒的灰質和白質的分化與髓鞘的形成都較少[17, 18]。早產兒的腦室周圍白質對灌注相關損傷極為敏感，白質的神經脈管系統(tǒng)發(fā)育不成熟導致自我調節(jié)血流能力差，使其相較于足月兒在缺血缺氧、呼吸暫停等情況下的腦損傷會選擇性發(fā)生在腦白質，這種特有的腦白質損傷現(xiàn)象是導致早產兒神經發(fā)育受損的重要因素之一[19]。而相較于正常出生體重兒，低出生體重兒的皮下脂肪少、保溫能力差、呼吸功能和代謝功能均較差，更不易抵御外界不利因素的刺激，一旦其合并早產時，由于早產兒先天發(fā)育的不成熟、低出生體重兒的重要器官功能較差，兩者更易相互促進，增加嬰兒出現(xiàn)特定區(qū)域腦損傷的可能性和程度，從而導致嬰兒發(fā)育遲緩的發(fā)生。

目前國內外相關研究常將早產和低出生體重因素并列進行分析，不太關注早產因素合并低出生體重因素對兒童發(fā)育結局的正交互影響。同時具有這兩個高危因素的兒童在嬰兒期和遠期出現(xiàn)發(fā)育問題的風險會更高[10, 20]。隨著醫(yī)療技術的不斷進步，早產兒/低出生體重兒的存活率逐年上升，尤其是那些極低出生體重兒或是早期早產兒的存活率，這些高危嬰兒往往在存活后會進一步面臨后續(xù)的長期發(fā)育問題[21]。許多研究已指出，對早產兒/低出生體重兒進行早期、系統(tǒng)、全方位的干預可明顯改善其發(fā)育結局[22]，這是由于嬰幼兒的神經系統(tǒng)仍具有良好的可塑性和反應性，如果能早期識別其發(fā)育情況，就能盡早做出針對性的刺激和干預，以盡可能地提高這些高危兒童在未來的發(fā)育潛力[1]。提高早產兒/低出生體重兒救治水平的同時，也需密切關注早產兒/低出生體重兒的早期發(fā)育問題，對于出院后的早產兒/低出生體重兒的發(fā)育情況應持續(xù)追蹤，進行長期隨訪和評估，以便及時采取積極有效的干預措施。同時，鑒于相加交互作用所指示的早產與低出生體重因素對發(fā)育遲緩可能存在生物學意義上的協(xié)同效應，對于早產合并低出生體重的嬰兒，更需要給予特別關注和積極干預。

本研究的不足和局限性：①基于電子信息系統(tǒng)的現(xiàn)有資料，為回顧性研究，可能某些潛在的混雜因素由于未收集而不能被納入，比如母親精神狀況、父母受教育程度、父母每天與兒童的相處時長等，這也許會對多因素分析的結果造成一定影響；②采用DDST篩查量表判斷兒童是否存在發(fā)育遲緩，但該方法為篩查手段，不能作為臨床確診的依據(jù)；③本次分析剔除了部分不符合納入標準的樣本，可能會對結果造成一定影響。