依托咪酯的應(yīng)用現(xiàn)狀及其衍生物的研究進展

張靖文，李恩有

依托咪酯為咪唑類衍生物，系催眠性靜脈麻醉藥，自1973年[1]被引入后因其獨特的安全性能得到了廣泛關(guān)注，后因發(fā)現(xiàn)對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制作用而限制了其應(yīng)用。隨著近幾年國內(nèi)外學者對依托咪酯的研究日益增加，依托咪酯的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)又被重新認識。通過改變依托咪酯的分子結(jié)構(gòu)，致力于增強依托咪酯鎮(zhèn)靜作用，減少其不良反應(yīng)的多種依托咪酯衍生物的研究也有了新進展?，F(xiàn)就這些方面進行綜述如下。

1 臨床應(yīng)用

1.1麻醉誘導依托咪酯因其安全界限較大，具有起效快且對循環(huán)系統(tǒng)抑制作用輕微等優(yōu)點，被廣泛應(yīng)用于麻醉誘導。有學者提出[2]，使用依托咪酯誘導時，對氣管插管產(chǎn)生的心動過速和高血壓的抑制并不充分，常會引起較強的應(yīng)激反應(yīng)。楊寧等[3]在依托咪酯用于麻醉誘導的多中心研究中發(fā)現(xiàn)，病人氣管插管后的心率和血壓有所升高，但升高幅度(<20%～25%)在臨床可接受范圍內(nèi)，研究顯示使用依托咪酯0.3～0.4 mg/kg復合使用芬太尼0.2 μg/kg、咪達唑侖0.03 mg/kg可以充分抑制氣管插管的刺激并且可以提供滿意的鎮(zhèn)靜深度。國外研究者?zgür Y等[4]認為麻醉誘導時應(yīng)用依托咪酯0.15 mg/kg聯(lián)合丙泊酚1.25 mg/kg能夠有效抑制單獨使用依托咪酯全麻誘導時病人的氣管插管反應(yīng)，維持誘導期間血流動力學的穩(wěn)定。由于依托咪酯良好的安全性，在2016年，中國加速康復外科(ERAS)圍手術(shù)期管理專家共識中推薦使用依托咪酯作為麻醉誘導藥物[5]。

1.2麻醉維持依托咪酯具有時量相關(guān)半衰期較短的藥代動力學特點，持續(xù)輸注或多次給藥后病人仍可較快速的清醒，使其適合作為麻醉維持期間的靜脈麻醉藥物。由于依托咪酯對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制作用，限制了其在麻醉維持中的應(yīng)用。越來越多的臨床研究重新評估了依托咪酯對腎上腺皮質(zhì)功能的影響，發(fā)現(xiàn)依托咪酯對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制作用是短暫和可逆的。依托咪酯用于臨床麻醉維持的推薦劑量為5～20 μg·kg-1·min-1[6]，國內(nèi)學者[7]在腹腔鏡膽囊手術(shù)中發(fā)現(xiàn)，與應(yīng)用高劑量(15 μg·kg-1·min-1)的依托咪酯麻醉維持相比，低劑量(10 μg·kg-1·min-1)的依托咪酯麻醉維持可以縮短病人清醒和拔管時間，降低惡心嘔吐的發(fā)生率而且不會發(fā)生術(shù)中知曉。在另一項研究中[8]，對病人分別持續(xù)輸注依托咪酯1 h，2 h，4 h后，分析病人的血漿皮質(zhì)醇、醛固酮濃度和促腎上腺皮質(zhì)激素含量的變化，發(fā)現(xiàn)在術(shù)后24 h時，80%的病人激素含量均可恢復至術(shù)前水平，證實依托咪酯可以安全應(yīng)用于手術(shù)時長在4 h以內(nèi)且無腎上腺皮質(zhì)功能不全的病人的麻醉維持。依托咪酯更大劑量、更長時間用于麻醉維持的安全性仍有待進一步研究。

1.3無抽搐電休克治療無抽搐電休克治療是目前在精神科廣泛使用的一種有效的物理治療方法，常用于治療重度抑郁癥、躁狂癥、精神分裂癥等精神疾病。通過電流刺激使病人大腦呈癲癇樣放電狀態(tài)從而達到治療的目的。研究表明[9]，腦電圖癲癇發(fā)作持續(xù)25～50 s擁有最佳的抗抑郁治療效果，而癲癇發(fā)作最初的15 s內(nèi)或持續(xù)發(fā)作時間超過120 s后病人的治療效果欠佳。在治療過程中需使用麻醉劑和肌肉松弛劑等抑制瞬間電流刺激產(chǎn)生的生理應(yīng)激，保證病人的安全，主要應(yīng)用的麻醉藥物為丙泊酚、硫噴妥鈉和依托咪酯。Mir AH等[10]研究發(fā)現(xiàn)，使用依托咪酯后病人的癲癇發(fā)作持續(xù)時間明顯優(yōu)于使用丙泊酚和硫噴妥鈉：癲癇發(fā)作時間分別為56.5 s、27.6 s和30.2 s。Ayhan等[11]也證明了這一研究結(jié)果，與應(yīng)用其他麻醉藥相比，使用依托咪酯的病人的癲癇發(fā)作持續(xù)時間較長，電流刺激強度較弱，治療失敗的例數(shù)較少。由此可見，在無抽搐電休克治療中使用依托咪酯的安全性和有效性更高，值得臨床推廣。

1.4兒科手術(shù)兒童的解剖和生理特點不同于成年人，在兒科手術(shù)中麻醉藥物的選擇尤為重要。Nyman Y等[12]研究依托咪酯對腦神經(jīng)元是否有影響的結(jié)果顯示，與未使用依托咪酯的幼鼠相比，使用過不同劑量的依托咪酯的幼鼠的海馬神經(jīng)元和大腦皮層凋亡的發(fā)生率并沒有顯著增加。Du Y等[13]對進行泌尿外科手術(shù)的兒科病人隨機分為丙泊酚組和依托咪酯組，發(fā)現(xiàn)使用依托咪酯的病兒的血流動力學指標并無明顯的改變，兩組病兒的術(shù)后恢復時間、出院時間等任何臨床結(jié)果均沒有明顯差異。Diel等[14]在兒童骨科創(chuàng)傷急救中比較依托咪酯和氯胺酮的麻醉效果，發(fā)現(xiàn)使用依托咪酯麻醉具有充分有效的鎮(zhèn)靜作用，病兒的血流動力學穩(wěn)定，麻醉效果優(yōu)異。以上研究結(jié)果表明，依托咪酯應(yīng)用于小兒麻醉具有一定的優(yōu)勢。

1.5無痛胃腸鏡檢查無痛胃腸鏡檢查旨在減輕不適感、降低應(yīng)激性，在胃腸道疾病和食道疾病的診斷中具有重要的價值。有臨床研究[15]表明，應(yīng)用依托咪酯復合瑞芬太尼較丙泊酚復合瑞芬太尼更適合應(yīng)用于老年病人的胃腸鏡麻醉，可以有效減少機體的應(yīng)激反應(yīng)，縮短病人蘇醒時間、離室時間和不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性和有效性均較好。另外在逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)中，Song等[16]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用依托咪酯的病人的血壓和心率變化幅度明顯低于使用丙泊酚的病人。還有研究者[17]發(fā)現(xiàn)在胃腸鏡檢查中與單獨使用依托咪酯或丙泊酚相比，依托咪酯0.1 mg/kg復合丙泊酚0.5 mg/kg的使用可減少低血壓、心動過緩、低氧血癥等不良反應(yīng)的發(fā)生，提供更穩(wěn)定的血流動力學環(huán)境，認為在無痛胃腸鏡檢查中復合使用依托咪酯和丙泊酚的安全性更高。

2 不良反應(yīng)

2.1注射痛和術(shù)后惡心嘔吐臨床中使用的依托咪酯主要有兩種劑型，一種是溶于35%丙二醇中制備而成的水劑注射液，另一種是溶于20%中長鏈三酰甘油中制備而成的脂肪乳劑注射液。使用依托咪酯水劑產(chǎn)生的注射痛的發(fā)生率為50%～70%，術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率為20%～30%，而脂肪乳劑可大大降低這些不良反應(yīng)的發(fā)生率[18]。

2.2肌陣攣使用依托咪酯誘導麻醉期間可發(fā)生肌陣攣，表現(xiàn)為震顫樣的不自主運動，誘導期間推注依托咪酯30～60 s肌陣攣的發(fā)生率為10%～65%[19]，尤其兒童屬于肌陣攣的高發(fā)人群，發(fā)生率為90.2%[20]，其產(chǎn)生機制尚未完全明確。臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)依托咪酯誘發(fā)的肌陣攣和推注藥物速度呈正相關(guān)性，且呈劑量依賴性。大量的研究結(jié)果表明阿片類藥物如芬太尼、瑞芬太尼和地佐辛；肌肉松弛藥；鎮(zhèn)靜抗驚厥藥如咪達唑侖、硫酸鎂、丙泊酚和右美托咪定[21]等均有預防依托咪酯相關(guān)的肌陣攣的作用，Sedighinejad等[22]研究發(fā)現(xiàn)在誘導前注射0.03 mg/kg的依托咪酯可以降低與依托咪酯相關(guān)的肌陣攣的發(fā)生率和嚴重程度。

2.3腎上腺皮質(zhì)功能的抑制作用依托咪酯的不良反應(yīng)中，最令人關(guān)注的是依托咪酯抑制皮質(zhì)激素的內(nèi)源性合成。依托咪酯會抑制酶系統(tǒng)中的11-β-羥化酶和17-α-羥化酶，從而導致了皮質(zhì)醇和醛固酮的合成減少。1983年報道[23]首次指出，成人ICU病人接受持續(xù)輸注依托咪酯鎮(zhèn)靜后死亡的風險率顯著增加。Vinclair M等[24]研究表明，對嚴重膿毒癥和感染性休克的危重病人單次給予依托咪酯后，其腎上腺抑制持續(xù)時間長于24 h，并可延長至72 h。Gu WJ等[25]進一步分析使用依托咪酯對膿毒癥病人預后的影響發(fā)現(xiàn)，依托咪酯雖然提高了膿毒癥病人腎上腺功能不全的風險，但是無證據(jù)提示單劑量依托咪酯的使用與病死率或其他不良臨床結(jié)果相關(guān)。然而，Komatsu R等[26]對31 148個ASA Ⅲ級和Ⅳ級進行非心臟手術(shù)病人的病例進行分析，發(fā)現(xiàn)與揮發(fā)性麻醉藥和丙泊酚相比，依托咪酯的使用不但增加了病人30 d的病死率，還增加了心血管病發(fā)病率和住院時間。到目前為止對于使用依托咪酯是否會增加病人的病死率一直沒有定論，二者之間的關(guān)系仍然需要進一步大量的科學研究。

3 新型依托咪酯衍生物

一直以來，研究者致力于通過改變依托咪酯的分子結(jié)構(gòu)，設(shè)計出新型依托咪酯衍生物，來減輕依托咪酯對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制作用。這些新型依托咪酯衍生物的設(shè)計可以使其被體內(nèi)的酯酶迅速水解，因此在停止使用后不會對腎上腺皮質(zhì)功能有持續(xù)的抑制作用。以下是一系列具有開發(fā)前景的新型依托咪酯衍生物。

圖1 依托咪酯及其衍生物的化學結(jié)構(gòu)式

3.1甲氧羰基依托咪酯甲氧羰基依托咪酯(MOC-etomidate)是一系列新型依托咪酯衍生物的第一個成員[27]，它是將依托咪酯酯鍵的遠端結(jié)合一個二酯鍵合成的一種新型依托咪酯衍生物，與瑞芬太尼和艾司洛爾類似，這些衍生物中含有代謝不穩(wěn)定的酯基團，可以由酯酶迅速水解成相對不活躍的羧酸代謝物。Pejo E等[28]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，MOC-etomidate在體內(nèi)代謝極為迅速(半衰期為4.4 min)，對腎上腺皮質(zhì)功能抑制作用弱。對實驗鼠進行長時間高劑量輸注MOC-etomidate后結(jié)果顯示[29]，輸注MOC-etomidate時間的延長會大幅度增加實驗鼠翻正反射的恢復時間：輸注5 min后，大鼠的翻正反射恢復時間為1.5 min；輸注30 min后，恢復時間延長到30 min。腦電圖的恢復速度也與輸注時間呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)是因為其羧酸代謝物(MOC-ECA)具有催眠作用，隨著輸注時間的延長，代謝產(chǎn)物可以在腦脊液中積累并產(chǎn)生催眠作用。由于MOC-etomidate的低效能和代謝迅速，在使用時需要施用極高劑量來維持鎮(zhèn)靜，積累的代謝產(chǎn)物會產(chǎn)生催眠作用，可能會產(chǎn)生腦電爆發(fā)抑制，不適合臨床應(yīng)用。MOC-etomidate的研制證明了依托咪酯衍生物具有鎮(zhèn)靜催眠作用，且不產(chǎn)生持續(xù)的腎上腺皮質(zhì)功能抑制，為其他依托咪酯衍生物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供了藍圖。

3.2環(huán)丙基甲氧羰基咪酯環(huán)丙基甲氧羰基咪酯(CPMM)是具有改善藥理學作用的第二代依托咪酯衍生物。Campagna JA等[30]在動物實驗中證實CPMM具有強有力的催眠效果(半數(shù)有效量ED50約為0.8 mg/kg)，對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制作用弱于依托咪酯。CPMM對腎上腺皮質(zhì)功能抑制作用弱不僅是因為其代謝快，還因為它與11-β-羥化酶結(jié)合的親和力低[31]。隨后研究[32]發(fā)現(xiàn)CPMM的麻醉效能優(yōu)于MOC-etomidate，為維持催眠作用持續(xù)輸注CPMM的劑量要求明顯低于MOC-etomidate，持續(xù)輸注2 h后[33]，血液和腦脊液中CPMM的羧酸代謝物(CPMM-ECA)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)并不會累積到產(chǎn)生催眠作用。由于其良好的藥理特性，CPMM已經(jīng)進入到人類臨床試驗階段。2017年的人類臨床試驗[34]顯示，CPMM單次給藥直到1.0 mg/kg劑量的安全性和耐受性良好，作為麻醉誘導使用的最優(yōu)推薦劑量為0.25～0.35 mg/kg，由于是第一階段的研究，結(jié)果還未被推廣到任何臨床實踐指南，但是值得進一步研究和發(fā)展。

3.3羰基依托咪酯羰基依托咪酯(Carboetomidate)是將依托咪酯的咪唑環(huán)替換成五元吡咯環(huán)而合成的依托咪酯衍生物。羰基依托咪酯在動物實驗[35]中表現(xiàn)出與依托咪酯相近的麻醉效果，在膿毒癥模型中羰基依托咪酯對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制作用較輕微，炎性因子釋放更少。Desai R等[36]研究發(fā)現(xiàn)，羰基依托咪酯在催眠濃度上不僅抑制了5-羥色胺3A受體，還加速5-羥色胺3A受體失活，從而可以降低術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率。

3.4ET-26和ET-42ET-26即甲氧乙基依托咪酯(methoxyethyl etomidate)和ET-42即甲氧基-2-丙烷依托咪酯(methoxy-2-methylpropan etomidate)是通過改變依托咪酯的酯側(cè)鏈而合成的兩種依托咪酯衍生物。Yang JA等[37]研究發(fā)現(xiàn)，ET-26和ET-42的麻醉效能分別約為依托咪酯的1/3和1/2，代謝速度均比MOC-etomidate和CPMM慢，在給藥1 h后均沒有發(fā)現(xiàn)對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制作用，二者對循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)定作用仍有待進一步研究。

3.5ET-26HCIET-26 HCI[38]是甲氧乙基依托咪酯與氯化氫甲醇溶液進一步反應(yīng)合成的ET-26鹽酸鹽。實驗研究[39]顯示，ET-26 HCI的麻醉效能是依托咪酯的1/3，可以提供與依托咪酯相似的血流動力學，引起更小的腎上腺皮質(zhì)功能抑制作用。在膿毒血癥模型的大鼠[38]中應(yīng)用ET-26 HCI，血漿中所產(chǎn)生的炎性因子濃度較低，大鼠的存活率較高，器官損傷較少；在失血性休克的大鼠[40]中應(yīng)用ET-26 HCI，血漿中的乳酸水平顯著低于接受依托咪酯或丙泊酚的大鼠，推測ET-26 HCI具有用于危重病人麻醉誘導的潛力。

4 小結(jié)

依托咪酯具有起效迅速，對循環(huán)系統(tǒng)影響小等突出優(yōu)點，在不同臨床應(yīng)用中的麻醉效果優(yōu)異，同時也會產(chǎn)生惡心嘔吐、肌陣攣、腎上腺皮質(zhì)功能抑制等不良反應(yīng)，對其不良反應(yīng)的評估仍有待進一步研究。新型依托咪酯衍生物對腎上腺皮質(zhì)功能抑制作用均弱于依托咪酯，其中環(huán)丙基甲氧羰基咪酯已經(jīng)進入到人類臨床試驗階段，且安全性和耐受性良好；羰基依托咪酯和ET-26 HCI在膿毒癥模型中表現(xiàn)出獨特的安全性，推測二者具有用于危重病人麻醉誘導的潛力。隨著對依托咪酯不良反應(yīng)及依托咪酯衍生物的研究逐漸深入，相信依托咪酯的應(yīng)用前景將更加廣闊。