尼可地爾聯(lián)合前列地爾注射液治療頑固性心絞痛的療效分析

王森，劉玲玲，劉奕，馮春光，韓冰

隨著人口老齡化、生活水平的提高、生活環(huán)境以及生活習(xí)慣的改變，冠心病(CHD)的發(fā)病率和致死率近年逐步增加，嚴(yán)重影響了人民的生活質(zhì)量以及生命安全，成為最常見的心血管疾病。隨著醫(yī)療技術(shù)及手段發(fā)展，心臟冠脈CTA 和冠脈造影術(shù)的發(fā)展，心臟冠狀動(dòng)脈病變部位及嚴(yán)重程度得以明確。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting,CABG)成為冠心病病人冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的有效方法，但因冠脈血管遠(yuǎn)端的栓塞事件、邊支血管的閉塞或狹窄，部分病人在PCI術(shù)后或CABG術(shù)后仍有心絞痛發(fā)作。尤其對于2型糖尿病病人，因其常合并串珠樣血管病變、多支血管病變和微循環(huán)障礙，PCI只能針對部分血管行血運(yùn)重建治療，術(shù)后仍有部分病人出現(xiàn)靜息或勞力性心絞痛發(fā)作。而冠狀動(dòng)脈雙支或三支病變，由于其心臟不良事件發(fā)生率高、病死率高，臨床上對這部分人群予以高度關(guān)注。目前治療方法以CABG、PCI及強(qiáng)化藥物治療為主，但這部分人群以老年為主，且部分合并糖尿病，再灌注治療的療效有限，部分因血管鈣化嚴(yán)重、認(rèn)識(shí)觀念及經(jīng)濟(jì)原因等主觀或客觀原因未能行血運(yùn)重建治療，病程中反復(fù)發(fā)作心絞痛，針對這部分病人，如何強(qiáng)化及優(yōu)化藥物治療就顯得至關(guān)重要。目前標(biāo)準(zhǔn)化的冠心病二級(jí)預(yù)防藥物主要為阿司匹林、硝酸酯類、β-受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣拮抗劑、他汀類。

尼可地爾是ATP敏感性鉀離子通道開放劑且其具有硝酸酯基團(tuán)，因其改善微循環(huán)得到臨床越來越廣泛的應(yīng)用[1]。前列地爾注射液應(yīng)用廣泛，證實(shí)該藥劑臨床療效明顯且副作用相對較小，應(yīng)用于不穩(wěn)定型心絞痛的治療[2]。因此，本研究通過在頑固性心絞痛病人常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上，加用尼可地爾及前列地爾注射液后觀察其臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇徐州市中心醫(yī)院2015年12月至2017年4月住院的120例病人為研究對象。病人或其近親屬知情同意，本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求。病人通過簡單隨機(jī)化分組的方式分為三組：尼可地爾組(A組)42例，男性20例，女性22例，年齡(68.94±7.32)歲。前列地爾注射液組(B組)38例，男性22例，女性16例，年齡(66.82±6.27)歲。尼可地爾聯(lián)合前列地爾注射液組(C組)40例，男性21例，女性19例，年齡(68.33±5.46)歲。三組病人年齡、性別比例、高血壓、糖尿病、飲酒史、吸煙史、血管病變數(shù)及低密度脂蛋白膽固醇水平等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1入選標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡范圍為55～80歲；(2)近1年冠脈CTA或冠脈造影證實(shí)為冠脈嚴(yán)重三支病變或鈣化病變的病人，因冠脈血管條件不符合外科搭橋手術(shù)條件或年齡、經(jīng)濟(jì)等原因，病人拒絕PCI或CABG等血運(yùn)重建方法，要求藥物保守治療的；(3)強(qiáng)化及優(yōu)化常規(guī)藥物治療后心絞痛仍有反復(fù)發(fā)作(每周≥2次)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)長期服用影響藥物療效判定的其他藥物，如格列苯脲、非甾體抗炎藥等；(2)心功能Ⅲ級(jí)及Ⅳ級(jí)或射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction,EF)<40%的病人；(3)急性冠脈綜合征病人合并肌鈣蛋白及心肌酶升高；(4)血壓≤90/60 mmHg或血壓≥180/110 mmHg；(5)嚴(yán)重感染、惡性腫瘤或肝腎功能不全者。

1.3研究方法收集三組病人性別，年齡，是否有合并高血壓、糖尿病等，吸煙史，冠脈病變支數(shù)等基本資料；入院后常規(guī)檢查血、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶、肌鈣蛋白、血糖、血脂、心電圖、心臟超聲、6 min步行試驗(yàn)、1周內(nèi)心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間。三組病人入院后均給予常規(guī)治療，健康宣教：戒煙、適當(dāng)活動(dòng)、飲食及生活方式指導(dǎo)。應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板聚集、他汀類、β受體阻滯藥、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等。A組病人在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用尼可地爾(中外制藥株式會(huì)社，生產(chǎn)批號(hào)14E060Z)每日3次，每次5 mg口服。B組病人在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用前列地爾注射液(北京泰德制藥，生產(chǎn)批號(hào)20151209A，20160505A)10 μg加入生理鹽水100 mL靜脈輸注，每日1次。C組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用尼可地爾(中外制藥株式會(huì)社，生產(chǎn)批號(hào)14E060Z)每日3次，每次5 mg口服及前列地爾注射液(北京泰德制藥，生產(chǎn)批號(hào)20151209A，20160505A)10 μg加入生理鹽水100 mL靜脈輸注。2周內(nèi)觀察三組病人心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間及記錄心絞痛發(fā)作時(shí)心電圖。2周后分別行6 min步行試驗(yàn)。

表1 三組頑固性心絞痛病人一般資料比較

注：BMI，體質(zhì)量指數(shù)；TG，三酰甘油；LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇。A為尼可地爾組；B為前列地爾注射液組；C為尼可地爾聯(lián)合前列地爾注射液組

1.4觀察指標(biāo)療效標(biāo)準(zhǔn)：參考《臨床疾病診斷依據(jù)治療好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》制定的療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：胸悶、胸痛等心絞痛無發(fā)作或發(fā)作次數(shù)較治療前減少80%以上；有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)較治療前減少50%～80%；無效：心絞痛發(fā)作次數(shù)較治療前減少不足50%?？傆行藬?shù)=顯效人數(shù)+有效人數(shù)。

6 min步行試驗(yàn)：用于評判病人的運(yùn)動(dòng)耐量。在病區(qū)80 m的直線走廊，兩端各放置一把椅子作為標(biāo)志，要求病人在平直走廊里盡可能快地行走，測定病人6 min共行走的距離。試驗(yàn)場地備有血壓計(jì)、氧氣袋、除顫儀等搶救設(shè)備。

2 結(jié)果

2.1三組病人有效率結(jié)果比較三組心絞痛療效比較，治療2周三組有效率比較，χ2=9.13，P=0.010，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 三組頑固性心絞痛病人有效率比較

進(jìn)一步針對三組有效率進(jìn)行兩兩比較：A組和B組比較顯示，χ2=0.343，P=0.558>0.017，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B組和C組比較顯示，χ2=8.681，P=0.003<0.017，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組和C組比較顯示，χ2=5.987，P=0.014<0.017，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜合上述結(jié)果，C組總有效率高于A組和B組。

2.2三組病人用藥前后6min步行試驗(yàn)結(jié)果比較三組病人治療前后比較6 min步行試驗(yàn)均有顯著提高(P<0.05)，見表3。

表3 三組頑固性心絞痛病人用藥前后6 min步行試驗(yàn)結(jié)果比較

從表3結(jié)果看出，三組病人用藥后6 min步行試驗(yàn)結(jié)果有差異。為進(jìn)一步明確哪兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)而行多組間的兩兩比較，得出結(jié)果：A組和B組比較，P=0.934>0.017，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B組和C組比較，P=0.001<0.017，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組和C組比較，P=0.001<0.017，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜合上述結(jié)果，C組病人用藥后6 min步行試驗(yàn)結(jié)果高于A組和B組。

3 討論

頑固性心絞痛有客觀的心肌缺血證據(jù)，心絞痛癥狀嚴(yán)重，最大限度的內(nèi)科治療無效，不適合進(jìn)行介入或手術(shù)治療或多次治療無效。臨床屬于不穩(wěn)定型心絞痛較重的一種，病人預(yù)后一般較差。該病多見于中老年人群，是威脅中老年人群生命的嚴(yán)重疾病。本研究結(jié)果顯示，與常規(guī)治療加用尼可地爾或前列地爾注射液相比，尼可地爾聯(lián)合前列地爾注射液治療可顯著提高總有效率，雖觀察時(shí)間較短，但可以說明聯(lián)合治療效果優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用。本研究中，三組病人均未出現(xiàn)低血壓，6例病人靜脈滴注前列地爾過程中出現(xiàn)局部靜脈炎，5例病人出現(xiàn)頭痛、頭暈，可以耐受。三組病人觀察期間均未發(fā)生急性心力衰竭、室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)等惡性心血管事件。

尼可地爾的化學(xué)名為N-(2羥基乙基)煙酰胺硝酸酯，包含煙酰胺和硝酸基兩個(gè)基團(tuán)，藥理作用具備硝酸酯樣作用且為ATP敏感性鉀離子通道開放劑。被激活的mito-KATP通道抑制鈣離子流入胞漿內(nèi)，減輕心臟前負(fù)荷，減輕缺血對心肌造成的損害[3]。尼可地爾是一類煙酰胺衍生物，與硝酸鹽具備相同的方式誘導(dǎo)一氧化氮的生成，從而擴(kuò)張血管。Holzmann S[4]在1983年發(fā)現(xiàn)尼可地爾可以通過類硝酸鹽作用使冠脈血管擴(kuò)張；在隨后的臨床研究中，尼可地爾對穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效逐漸被證實(shí)，并推薦可用于心絞痛的一線治療藥物[5]。前列地爾的活性成分是前列腺素E1，具有抑制血栓形成、抗血小板聚集、擴(kuò)張微血管、改善微循環(huán)等生理學(xué)和藥理學(xué)作用[6]。本研究顯示，針對頑固性心絞痛病人，尼可地爾聯(lián)合前列地爾注射液在預(yù)防心絞痛發(fā)作及活動(dòng)耐量改善方面均顯示出明顯效果。原因可能有以下幾個(gè)方面：(1)冠脈微血管阻力增加，進(jìn)而引起微循環(huán)障礙是造成心肌缺血的重要因素之一，尼可地爾不但能擴(kuò)張大的冠狀動(dòng)脈，而且在較低濃度時(shí)即可通過KATP通道開放作用誘導(dǎo)小冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，減輕微循環(huán)阻力，從而改善冠脈灌注[7-8]；Doegowska等[9]通過研究表明，前列地爾對抑制血管收縮和促進(jìn)血管擴(kuò)張方面發(fā)揮良好效應(yīng)。房文通等[10]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)前列地爾通過活化內(nèi)皮型一氧化氮合酶，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌一氧化氮，進(jìn)而作為血管舒張因子擴(kuò)張血管。尤其對于頑固性心絞痛病人，多合并冠脈微循環(huán)異常，兩者聯(lián)合使用在改善小冠脈及微循環(huán)供血方面發(fā)揮重要作用。(2)相比較硝酸酯類藥物的耐藥性，尼可地爾具備較低的耐藥率，取決于KATP通道開放劑活性[11-12]；同時(shí)前列地爾具有細(xì)胞保護(hù)作用，已有文獻(xiàn)報(bào)道[13]，前列地爾可以保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，心肌缺血時(shí)更為明顯，可以穩(wěn)定細(xì)胞器膜，防止心肌缺血再灌注損傷，促進(jìn)缺血心肌功能恢復(fù)。(3)前列地爾作為前列腺素E1的脂微球劑，具有高效生物活性，因其制藥工藝的特殊性，具有靶向性高、作用時(shí)間長等藥理特性；尼可地爾具有與他汀類藥物不同作用機(jī)制的抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[14]。

既往多個(gè)國內(nèi)外研究均證明尼可地爾及前列地爾注射液分別在心絞痛中的治療效果[15-16]，但很少有聯(lián)合兩種藥物針對頑固性心絞痛的治療。在本研究中，可以看到兩者聯(lián)合使用組病人6 min步行試驗(yàn)均有改善，提示活動(dòng)耐量較前改善，與兩者均能擴(kuò)張冠脈及改善冠脈微循環(huán)供血有關(guān)，為頑固性心絞痛提供一種安全有效的新治療方案。

由于各種原因的限制，本研究隨訪時(shí)間相對較短，對于兩者聯(lián)合使用對病人遠(yuǎn)期心絞痛發(fā)作及心血管事件等相關(guān)指標(biāo)需要進(jìn)一步隨訪評價(jià)。