血清腫瘤壞死因子-α、核因子-κΒ與慢性心力衰竭病人心功能及預(yù)后的關(guān)系

黃政，方存明，程久佩，馬小林，胡學(xué)俊

心力衰竭是各種心血管疾病的終末期表現(xiàn)和主要死因。目前認(rèn)為，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)在心力衰竭發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用。然而臨床實(shí)踐證明，拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及交感神經(jīng)并不能完全逆轉(zhuǎn)心衰進(jìn)展，心力衰竭病死率仍然很高。研究表明，一些炎癥細(xì)胞因子在調(diào)節(jié)衰竭心臟的功能和結(jié)構(gòu)改變中起重要作用[1-3]。本研究旨在觀察腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、核因子-κΒ(NF-κΒ)這兩個(gè)重要炎癥相關(guān)因子在慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)病人血清中的表達(dá)情況，并評(píng)價(jià)其與CHF病人心功能及預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2015年5月至2016年1月期間在宣城市人民醫(yī)院就診的52例CHF病人作為CHF組，其中男性28例，女性24例，年齡(64.3±9.5)歲，CHF病因?yàn)槿毖孕募〔?、高血壓心臟病、擴(kuò)張型心肌病，排除合并感染、自身免疫性疾病、腎功能不全和腫瘤等可引起血清炎癥因子升高的疾病。對(duì)照組為同期在宣城市人民醫(yī)院體檢中心行健康體檢的人員共45例，其中男性26例，女性19例，年齡(63.7±9.8)歲。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求且獲得病人或其近親屬知情同意后進(jìn)行。

1.2方法所有CHF組病人均按2014版中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南給予規(guī)范化的抗心衰治療，包括利尿劑、β受體阻滯劑、ACEI/ARB類藥物等。所有受試者均行血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂檢查，同時(shí)留取血清標(biāo)本一份置冰箱-20 ℃保存，在1周內(nèi)進(jìn)行TNF-α、NF-κΒ檢測(cè)。血清TNF-α、NF-κΒ p65的測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，試劑盒(貨號(hào)：LH-E10183HU，LH-E10218HU)由武漢六合生物技術(shù)公司提供，操作按說明書進(jìn)行。

1.3隨訪方式通過電話、門診、查閱再住院資料等方式對(duì)CHF病人進(jìn)行隨訪，隨訪終點(diǎn)為全因死亡，隨訪時(shí)間(17.5±2.3)個(gè)月。

2 結(jié)果

2.1主要臨床指標(biāo)比較對(duì)照組與CHF組在年齡、性別構(gòu)成、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能、血糖等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；CHF組病人血清TNF-α、NF-κB水平較對(duì)照組有明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2NYHA分級(jí)與NF-κB、TNF-α關(guān)系根據(jù)心功能情況將CHF組病人分為NYHA Ⅱ級(jí)(11例)、NYHA Ⅲ級(jí)(25例)、NYHA Ⅳ級(jí)(16例)三組。隨著NYHA心功能分級(jí)增加，病人血清NF-κB、TNF-α水平呈依次升高趨勢(shì)，三組整體及兩兩組間均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖1。

2.3影響CHF病人生存的危險(xiǎn)因素分析以病人生存狀況為因變量(0=生存、1=全因死亡)、年齡、性別(0=女、1=男)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)、血清NF-κB、血清TNF-α為自變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果提示年齡、LVEF、LVDd、血清NF-κB及TNF-α水平是影響病人生存的危險(xiǎn)因素，見表2。

3 討論

本研究中CHF組血清NF-κB、TNF-α水平較對(duì)照組明顯升高，提示CHF病人體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)激活。衰竭心臟由于缺血、缺氧、室壁張力等刺激，心肌細(xì)胞可合成并分泌一些炎癥因子，如TNF-α、白細(xì)胞介素家族、細(xì)胞間粘附分子家族、趨化因子、C反應(yīng)蛋白等。這些炎性因子在調(diào)節(jié)細(xì)胞活動(dòng)、分化、增值、死亡等過程中發(fā)揮著重要作用[4-5]。研究表明，CHF病人血清炎性因子的表達(dá)水平能夠反應(yīng)心力衰竭的嚴(yán)重程度，且有可能成為評(píng)價(jià)心力衰竭預(yù)后的指標(biāo)[6-7]。

表1 慢性心力衰竭52例與健康體檢者45例主要臨床指標(biāo)比較

注：與NYHAⅡ級(jí)組比較，aP<0.05；與NYHAⅢ級(jí)組比較，bP<0.05圖1 慢性心力衰竭52例不同心功能分級(jí)血清NF-κB、TNF-α水平比較

變量回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤Wald χ2值P值OR值OR 95%CI年齡0.6820.2398.0950.0041.9741.236～3.153LVEF0.7230.3264.9190.0272.0611.088～3.904LVDd0.5980.18410.5630.0011.8181.268～2.608NF-κB0.3820.1259.3390.0021.4651.147～1.872TNF-α0.3430.1158.8960.0031.4091.125～1.765

此外，也有研究表明抑制CHF病人炎性因子表達(dá)有利于延緩心室重構(gòu)，改善病人心功能及預(yù)后[8-10]。

TNF-α是最早被證實(shí)且研究最為深入的與心力衰竭相關(guān)的炎性因子。研究[8,11-12]表明，TNF-α對(duì)心臟有負(fù)性肌力作用，并能夠刺激心肌細(xì)胞肥大、誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡、促進(jìn)心肌細(xì)胞壞死、重塑細(xì)胞外基質(zhì)。因此，理論上TNF-α表達(dá)量越多，心力衰竭越嚴(yán)重。本研究中，從NYHA Ⅱ級(jí)到NYHA Ⅳ級(jí)，血清TNF-α水平呈依次升高趨勢(shì)，logistic回歸分析提示血清TNF-α水平是影響病人生存的危險(xiǎn)因素之一，這說明血清TNF-α水平與CHF病人心功能狀況及預(yù)后相關(guān)。NF-κB是廣泛存在于多種細(xì)胞中的重要轉(zhuǎn)錄因子。NF-κB信號(hào)通路在調(diào)節(jié)心肌組織炎癥反應(yīng)、心肌纖維化、心肌細(xì)胞凋亡等過程中發(fā)揮重要作用[13-15]。TNF-α、白介素等炎性因子可與NF-κB結(jié)合，誘導(dǎo)其活化，NF-κB活化后促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而上調(diào)TNF-α、白介素等多種炎性因子表達(dá)，形成放大的炎癥反應(yīng)，使心力衰竭惡化。作為多種細(xì)胞因子活化的共同通路，NF-κB的表達(dá)量可能更能反映衰竭心臟炎癥機(jī)制的激活。許多研究[16-17]表明，拮抗NF-κB功能可以抑制心室重構(gòu)，延緩心力衰竭進(jìn)展。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)CHF組病人血清NF-κB水平隨NYHA分級(jí)的惡化呈明顯升高趨勢(shì)，而對(duì)可能影響CHF病人生存的多因素logistic回歸分析提示，血清NF-κB水平升高是危險(xiǎn)因素之一，這說明血清NF-κB可以作為評(píng)價(jià)CHF嚴(yán)重程度和預(yù)后的指標(biāo)。

綜上所述，炎癥反應(yīng)激活是CHF的重要發(fā)病機(jī)制，血清TNF-α、NF-κB作為重要的炎性因子，其血清表達(dá)水平與病人心功能狀況相關(guān)，血清TNF-α、NF-κB水平可作為評(píng)價(jià)CHF病人預(yù)后的參考指標(biāo)。