慢性瘙癢分類及發(fā)病機制研究進展

周可，尹躍平，張國毅

（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院皮膚病研究所，江蘇 南京210042）

瘙癢（Pruritus）為一種激發(fā)搔抓欲望，令人不愉快的主觀感覺，是許多皮膚病和系統(tǒng)疾病的主要癥狀之一。瘙癢被描述為“急性”（持續(xù)6周）或“慢性”（持續(xù)6周或更長）[1]。2004年在挪威對40 888例成年人進行調(diào)查顯示，急性瘙癢（＜6周）的患病率為8.4%。2013年13個歐洲國家皮膚病門診評估4 994例患者皮膚狀況，皮膚病患者的瘙癢患病率為54.4%[2]。2007年國際瘙癢研究論壇（IFSI）上提出一種新的分類方法。該分類方法分為兩部分，第一部分根據(jù)瘙癢的起源及臨床表現(xiàn)先分為3組，第1組為原發(fā)性皮膚炎性疾病瘙癢，第2組為正常皮膚及無炎性皮膚疾病瘙癢，第3組為慢性繼發(fā)皮損瘙癢，見表1；第二部分是根據(jù)引起瘙癢潛在疾病分類，包括皮膚病，系統(tǒng)性疾病（包括妊娠和藥物引起瘙癢），神經(jīng)系統(tǒng)疾病，精神系統(tǒng)疾病，混合類疾病（不止一種疾病原因引起瘙癢）以及其他暫時無法分類的一些疾病，見表2。慢性瘙癢患者的臨床分類方法分為兩步，第一步，根據(jù)患者的臨床圖片和病史分組，第二步根據(jù)組織學、實驗室和影像學等檢查，對患者進行分類。如果找不到合適的類別，則將患者分為“混合”或“其他”。隨著國際瘙癢論壇對慢性瘙癢的初步分類進一步的修訂，在2016年St?nder[1]再一次將瘙癢根據(jù)病因分類，強調(diào)IFSI建立了一個國際公認的標準化分類系統(tǒng)，不僅有助于澄清術語和定義，而且還有助于協(xié)調(diào)全球瘙癢的命名。

筆者就此分類方法將近些年有關慢性瘙癢發(fā)病機制新進展綜述如下。

表1 根據(jù)瘙癢的起源及臨床表現(xiàn)分組

表2 根據(jù)引起瘙癢潛在疾病分類

1 與皮膚病相關瘙癢

皮膚科就診患者多以“瘙癢”為首要主訴，目前皮膚瘙癢發(fā)病機制尚不明確，但在個別炎癥性皮膚疾病如特應性皮炎，銀屑病瘙癢有一些新的進展。

1.1 銀屑病瘙癢 根據(jù)美國一項涉及17 000例銀屑病患者的問卷調(diào)查顯示，有79%的受訪者提出瘙癢是第2個最常見的癥狀[2]。但研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損面積及嚴重程度指數(shù)（PASI）評分與瘙癢程度無明顯相關，情緒壓力、物理鍛煉導致出汗過多，溫度過高，超重可能是銀屑病瘙癢及惡化的一個重要因素[3]。多種神經(jīng)肽及其受體在銀屑病皮損中的表達、分布和分泌，包括P物質（SP）、降鈣素基因相關肽（CGRP）、生長抑素、β-內(nèi)啡肽、血管活性腸肽（VIP）或垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽（PACAP）已經(jīng)被證實在銀屑病患者皮損中表達及分布發(fā)生變化，隨后這些物質表現(xiàn)出多種免疫調(diào)節(jié)特性，比如活化樹突狀細胞、淋巴細胞、巨噬細胞和中性粒細胞，刺激角質形成細胞增殖，使皮膚肥大細胞脫顆粒，刺激血管生成和調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞上黏附分子的表達。Amatya等[4]發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮膚瘙癢強度與SP陽性的神經(jīng)纖維數(shù)和神經(jīng)激肽-2受體免疫反應細胞數(shù)量顯著相關。Taneda等[5]發(fā)現(xiàn)半指素-3A semaphorin-3A（即1個軸突導向分子，可以抑制感覺神經(jīng)C纖維神經(jīng)突起生長）在真皮表達水平下降，作者認為銀屑病皮損中半指素-3A的下調(diào)與NGF的上調(diào)相一致，可能是表皮C-纖維過度神經(jīng)支配的觸發(fā)因素，這一現(xiàn)象與瘙癢有關。臨床實驗中，在一項隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn)TrkA抑制劑CT327對銀屑病瘙癢有療效，在該亞組中發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損面積及程度有顯著改善，進一步證實NGF高親和力受體的作用[6]。NGF誘導的銀屑病神經(jīng)支配密度增加可能降低瘙癢刺激的閾值。據(jù)此Krzyzanowska等[7]觀察到感覺閾值與銀屑病中的瘙癢嚴重程度負相關。Komiya等[8]發(fā)現(xiàn)伴有瘙癢的銀屑病患者肽酶DPPIV血清中酶活性顯著增加，SP作為瘙癢和DPPIV酶底物的神經(jīng)遞質，截短型SP血清中顯著增加。在1個由SP誘導體內(nèi)瘙癢模型小鼠使用DPPIV抑制劑后搔抓行為下降。并且DPPIV基因敲除小鼠表現(xiàn)出經(jīng)SP誘導的搔抓行為顯著減少，而在DPPIV過表達小鼠中發(fā)現(xiàn)SP誘導搔抓行為顯著增加。

Taneda等[5]發(fā)現(xiàn)在瘙癢銀屑病患者中表皮κ-阿片受體表達下降，而μ-阿片受體的表達保持不變。值得注意的是，對κ-阿片受體表達減少也伴隨著其激動劑強啡肽A表達降低，因此認為κ-阿片和μ-阿片受體通路激活的不平衡可促進皮膚瘙癢。Kupczyk等[9]發(fā)現(xiàn)皮膚瘙癢的強度與μ-阿片受體的表達呈負相關。

Nigam等[10]觀察到GABA陽性和GABAA受體陽性的炎性細胞的數(shù)量與瘙癢強度顯著相關。GABA可能因此調(diào)節(jié)各種免疫細胞的活性，并且可能刺激其分泌其他介質，例如白細胞介素（IL）-2或IL-31。Czarnecka等[11]研究發(fā)現(xiàn) IL-31、IL-17 在銀屑病瘙癢癥中沒有觀察到與瘙癢程度任何顯著關系。

1.2 特應性皮炎瘙癢 AD患者瘙癢是多種因素相互作用的結果。雖然確切的發(fā)病機制尚不清楚，但最近的研究表明，在AD中表皮過度神經(jīng)支配，幾種瘙癢外周介質的增加，以及瘙癢的中樞機制參與[12]。AD患者表皮神經(jīng)纖維密度增加，并發(fā)現(xiàn)AD患者血漿中NGF升高以及AD表皮中檢測到半指素-3A的減少。在AD中也觀察到感覺神經(jīng)纖維的激活閾值的下降，增加感覺神經(jīng)的興奮性，使得AD患者對一些非瘙癢刺激也表現(xiàn)出瘙癢敏感[13]。在AD患者遭受的瘙癢可以僅因為溫度升高引起，Murota等[14]發(fā)現(xiàn)1個可能的參與熱源性瘙癢作用的因子artemin，是神經(jīng)膠質細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子相關的家族配體。發(fā)現(xiàn)在小鼠皮內(nèi)注射artemin增加外周神經(jīng)纖維的數(shù)量，這表明artemin可能導致癢覺異化。

在小鼠背根神經(jīng)節(jié)中至少發(fā)現(xiàn)了兩種不同類型的有關瘙癢神經(jīng)元，即組胺依賴型和組胺無關型，其間存在大量的重疊。依賴組胺瘙癢機制是以瞬時受體電位通道蛋白（TRP）V1也稱辣椒素受體，作為直接下游靶點。而在非依賴組胺瘙癢機制中，有些致癢原（如氯喹）使用瞬時TRPA1作為下游靶點，而有些則與TRPV1和TRPA1均無關。這也解釋了臨床上抗組胺治療對于特應性皮炎的瘙癢是有限的[15]。在最近一項研究中發(fā)現(xiàn)IL-31沒有引起即刻瘙癢反應，而在人體中誘導了遲發(fā)的瘙癢，表明IL-31可能通過影響角質形成細胞的間接機制發(fā)揮致癢作用[16]。Shiratori等[17]發(fā)現(xiàn)信號轉導和轉錄激活因子（STAT）3在脊髓節(jié)背角星形膠質細胞中被激活，與瘙癢區(qū)相對應，星形細胞STAT 3的條件性破壞可以緩解慢性瘙癢。此外，由星形膠質細胞以STAT 3依賴的方式產(chǎn)生的脂鈣蛋白-2作為瘙癢的關鍵放大物，從而為治療慢性瘙癢提供了以前未被認識的靶點，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物可能對減少瘙癢有很好的效果。

2 系統(tǒng)疾病伴隨瘙癢

在有些系統(tǒng)性疾病伴隨嚴重瘙癢，患者在治療本病的同時也需要對瘙癢予以對癥治療，對于一些系統(tǒng)性疾病發(fā)生瘙癢的機制研究近幾年有一些新的進展。

2.1 腎源性瘙癢 最新的流行病學數(shù)據(jù)表明，大約40%的終末期腎病患者經(jīng)歷中度至重度瘙癢，尿毒癥瘙癢（UP）對臨床有重大影響，與生活質量差、睡眠受損、抑郁和死亡率增加密切相關[2]。Akishi等[18]發(fā)現(xiàn)CKD-AP患者表皮深層的Ca濃度和細胞外Ca濃度明顯升高。作者推測在細胞外Ca增加導致的神經(jīng)纖維C局部微環(huán)境的改變從而引起。同時發(fā)現(xiàn)CKD-AP患者棘突層的總鈣濃度低于無瘙癢的患者。CKD-AP患者的棘層表皮白蛋白表達強度明顯弱于無瘙癢患者，發(fā)現(xiàn)皮膚瘙癢患者深部表皮細胞Ca濃度較高的一個原因是表皮中白蛋白水平較低，展望可以通過阻斷Ca通道或調(diào)節(jié)Ca濃度梯度的治療辦法緩解瘙癢。在一項多國參加隨機對照試驗中，以120 mg/次，2次/d給藥的κ-阿片激動劑納福芬（Nalfurafine）在降低中度和重度尿毒癥性瘙癢癥的血液透析患者中的瘙癢強度方面是安全和有效的[19]。內(nèi)源性大麻素EC有兩種受體：CNR1和CNR2，這兩種受體都有與內(nèi)源性和外源大麻素相互作用的配體。有研究發(fā)現(xiàn)CNR1基因多態(tài)性與UP的存在無明顯相關[20]。Ko等[21]研究發(fā)現(xiàn)具有瘙癢癥狀的腎病患者血清IL-31水平更高，IL-31可能在腎源性瘙癢的病理生理學上起著重要的作用。

2.2 肝膽源性瘙癢 肝源性瘙癢分為外周性瘙癢和中樞性瘙癢，在外周性瘙癢的機制研究中，發(fā)現(xiàn)膽汁淤積是引起瘙癢的主要原因，膽鹽在體外誘導肥大細胞脫顆粒，這可能導致膽汁淤積患者的瘙癢。膽汁淤積患者內(nèi)源性阿片肽水平升高。然而，這些機制不能完全解釋瘙癢的發(fā)病機制。溶血磷脂酸（LPA）是膽汁淤積癥患者一種特異性神經(jīng)遞質，由溶血磷脂酰膽堿（LPC）通過自身趨化素（ATX）生成的，LPA和ATX在膽汁淤積癥患者中明顯升高，提示LPA和ATX可能是潛在的治療靶點[22]。通過對中樞性瘙癢機制研究發(fā)現(xiàn)，μ-阿片受體系統(tǒng)參與肝源性瘙癢。在用乙炔雌二醇誘導的大鼠膽汁淤積模型中，κ-受體激動劑強啡肽和一氧化氮（NO）的表達水平下降[23]。

2.3 副腫瘤相關瘙癢 與惡性腫瘤相關的瘙癢可分為兩大類：局部癌變引起的瘙癢和副腫瘤性瘙癢。副腫瘤性瘙癢是在惡性腫瘤自然進展過程中發(fā)生瘙癢，這種瘙癢不是由腫瘤性大規(guī)模侵襲或壓迫引起的，并在實體瘤切除術后消退[24]。Fett等[25]隊列觀察研究5年中8 743例無皮膚病變的慢性瘙癢患者，與未患有慢性瘙癢的對照受試者進行比較，發(fā)現(xiàn)沒有伴隨皮膚變化的慢性瘙癢增加了隨后血液學或膽管惡性腫瘤的總體風險。因此提出不伴隨皮膚變化的頑固性瘙癢可與臨床體征和癥狀綜合評判是否應進行額外的惡性腫瘤篩查。Johannesdottir等[26]23年期間對12 813例被診斷出患有瘙癢癥的患者進行隨訪，記錄首次癌癥診斷，計算惡性腫瘤發(fā)展與一般人群的標準化發(fā)病率比（SIRS），并計算1年的絕對癌癥風險，發(fā)現(xiàn)總體癌癥發(fā)病率不高，但男性比女性更常見并且血液學和各種實體腫瘤的發(fā)生率都比普通人群高?？偟膩碚f，在隨訪的前3個月癌癥風險最高，此后迅速下降，癌癥診斷的1年絕對風險為1.6%。

最近發(fā)現(xiàn)與健康對照受試者相比，皮膚T細胞淋巴瘤CTCL患者血清IL-31水平升高[27]。但Cedeno等[28]研究小組卻提出CTCL早期發(fā)生的瘙癢與血清中IL-31水平無明顯相關，研究人員推測這些矛盾的發(fā)現(xiàn)可能是由不同的機制來協(xié)調(diào)的，在早期和晚期CTCL中產(chǎn)生IL-31。早期CTCL以Th1產(chǎn)生的細胞因子為主，而IL-31主要由晚期疾病的Th2淋巴細胞產(chǎn)生。IL-31的兩種不同途徑的產(chǎn)生可能有助于解釋其在晚期CTCL中與瘙癢的關系，而與早期疾病中的瘙癢無關。

3 精神源性瘙癢

精神源性瘙癢是一種精神疾病，被認為是在正常皮膚上搔抓的一種過度沖動。這種自我造成的無端的行為經(jīng)常會導致奇怪外觀和重復的皮膚潰瘍和侵蝕。精神源性瘙癢通常是由中樞神經(jīng)機制通過內(nèi)源性阿片肽來調(diào)節(jié)，因為神經(jīng)性疾病引起的瘙癢對外周通路的抑制不容易產(chǎn)生反應。進一步的支持可以通過使用阿片拮抗劑來緩解瘙癢。這可能是由于μ和κ阿片類系統(tǒng)通路之間的不平衡引起了精神瘙癢。壓力可以通過幾種機制來增強人們對瘙癢的感覺，它能促進血液動力學相關的變化，增加血液流量，改變體溫，并誘發(fā)出汗，但也能促進外周釋放組胺、血管活性神經(jīng)肽和炎癥介質[29]。近年來，慢性瘙癢成像研究的進展再次證實了皮膚和精神之間錯綜復雜的聯(lián)系。對“傳染性瘙癢”現(xiàn)象的腦成像研究發(fā)現(xiàn)，腦島和基底神經(jīng)節(jié)在發(fā)出瘙癢刺激的視覺刺激時，會產(chǎn)生一種重要的功能耦合。此外，過度活躍的邊緣系統(tǒng)，特別是前扣帶皮質，被認為是調(diào)節(jié)情緒和認知活動的重要因素，可能是人們潛在的搔抓欲望的線索[30]。Mu等[31]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)脊髓臂旁核PBN是癢覺信息處理環(huán)路中的關鍵節(jié)點，通過胃泌素釋放肽受體介導（GRPR）引發(fā)搔抓行為，并推測PBN在靈長類動物中接受來自脊髓的密集投射，因此也可能在人類瘙癢過程中起關鍵作用。

4 藥源性瘙癢

藥物引起瘙癢通常被定義為單純由藥物引起，無原發(fā)性皮損的瘙癢。由于瘙癢搔抓后發(fā)生的繼發(fā)性皮疹使其與一些伴隨原發(fā)性皮膚疾病較難鑒別，但通常藥源性瘙癢還伴有藥物引起肝源性及腎源性損傷。有一些已確定的藥物如阿片類藥物、抗瘧藥、羥乙基淀粉（HES），和有針對性的抗癌藥物能引起瘙癢而無皮損。而其他報道的可能引起無皮損瘙癢的藥物有：ACEI類降壓藥，抗心律失常藥物，生物堿類藥物，抗焦慮藥，抗生素，抗凝藥，抗痛風藥，抗結核藥，兒茶酚胺類藥物，鈣離子拮抗劑和靶向抗癌藥物等。藥物性瘙癢分為急性和慢性瘙癢（＞6周）。阿片類藥物、抗瘧藥、和5-羥色胺再吸收抑制劑藥物誘導急性瘙癢。藥源性瘙癢的發(fā)病機制尚不完全清楚。假設的機制包括免疫Ⅰ型和Ⅳ型過敏反應；膽汁淤積；肝毒性；光敏和光毒性；增加致癢原如組胺、5-羥色胺、釋放和神經(jīng)肽；增強藥理作用；酶的誘導；皮膚的干燥；神經(jīng)元周圍一些物質的沉積；神經(jīng)系統(tǒng)的改變等。在過去的幾年中，腫瘤靶向治療藥物引起的瘙癢報道逐年增加，顯著的皮膚相關的不良事件（DAE），包括痤瘡樣皮疹、皮膚干燥、手足綜合征、甲溝炎、皮膚瘙癢。瘙癢可能獨立發(fā)生的或是常伴有皮膚干燥和痤瘡樣皮疹。在這些新藥中，表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑，如西妥昔單抗、埃洛替尼和帕尼圖馬，通常都會引起瘙癢。據(jù)報道，表皮生長因子受體抑制劑以及其他靶向抗腫瘤藥物有抗細胞毒性T淋巴細胞抗原4單克隆抗體、雷帕霉素抑制劑、RAF激酶抑制劑、bcr-abl抑制劑、EGFR-her 2抑制劑和CD20單克隆抗體都有引起瘙癢的風險，一項系統(tǒng)回顧性分析研究已經(jīng)證明，接受抗腫瘤藥物治療的患者出現(xiàn)瘙癢的風險增加，全等級瘙癢的總發(fā)病率是17.4%。由于缺乏明顯的皮膚病變，對藥物性瘙癢的診斷極為困難，在已知引起瘙癢而沒有皮膚損傷的藥物被給予的情況下，可根據(jù)經(jīng)驗進行懷疑，但即使某一藥物被懷疑是瘙癢的原因，也沒有可靠的方法來證明其除了停藥后的陽性結果和可疑藥物的再激發(fā)。藥物性瘙癢的治療原則是識別出藥物即停藥便可解決瘙癢，除了一些慢性瘙癢。另一方面，停藥不是治療瘙癢的選擇。積極對癥止癢治療避免抗癌藥物的劑量減少和中止導致預后不佳，因此短期系統(tǒng)性激素應用也應被視為對癥治療[32]。

瘙癢是皮膚科醫(yī)生在日常工作診療中經(jīng)常面對的一大難題，根據(jù)患者的癥狀結合患者病史綜合分析導致患者瘙癢的可能病因，甚至可以根據(jù)瘙癢癥狀判斷患者病情，從而制定檢查及治療方案。但隨著研究的深入，越來越多的研究結果顯示引起瘙癢發(fā)病機制涉及外周系統(tǒng)和中樞系統(tǒng)因素綜合存在，也給今后針對瘙癢的治療帶來進一步研究的空間。