降鈣素原(PCT)在膿毒癥臨床診斷治療中作用的研究進(jìn)展

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(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院急診科 上海 200032)

人類對抗病原體的入侵是通過免疫系統(tǒng)的免疫防御機(jī)制來完成。而炎癥反應(yīng)是病原體入侵時(shí)的主要反應(yīng),其所導(dǎo)致的嚴(yán)重全身性疾病即為膿毒癥。發(fā)生膿毒癥時(shí),病原微生物侵入血液,釋放各種毒性因子,并隨血液播散至全身。這些因子能刺激內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞等分泌內(nèi)源性介質(zhì),進(jìn)一步損害宿主的組織和器官[1]。全世界每年至少有1 800萬例膿毒癥,死亡率為30%～50%[2]。膿毒癥的臨床表現(xiàn)有心動(dòng)過速、呼吸急促、發(fā)熱、白細(xì)胞升高等。嚴(yán)重膿毒癥常伴隨至少一個(gè)器官血流灌注不足或功能障礙。膿毒癥并發(fā)多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)或低血壓時(shí)稱為膿毒性休克,其更為兇險(xiǎn),可影響所有的器官。因此,早期診斷和及時(shí)有效的抗生素治療是存活的關(guān)鍵。白細(xì)胞數(shù)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、白細(xì)胞介素-1 (interleukin-1,IL-1)和IL-6是用于診斷膿毒癥的生物學(xué)指標(biāo)。當(dāng)發(fā)生膿毒癥時(shí),其水平均升高。但它們的缺點(diǎn)是敏感度和特異性不足[3],難以作為診斷標(biāo)志物。而血培養(yǎng)是診斷膿毒癥的金標(biāo)準(zhǔn)[4],它可分離、鑒定病原體,并測試抗菌藥物的敏感性,但血培養(yǎng)的缺點(diǎn)是周期長、時(shí)間延遲,不利于早期診斷和治療。而降鈣素原(procalcitonin,PCT)作為血清生物標(biāo)志物,其在短時(shí)間內(nèi)迅速上升。且當(dāng)患者對治療反應(yīng)效果好時(shí),PCT比CRP更快地恢復(fù)到正常水平范圍[5],這使它更好地指導(dǎo)膿毒癥的臨床診斷。

PCT的起源和生物學(xué)特性PCT 是一種無激素活性的糖蛋白,由116個(gè)氨基酸組成。在健康個(gè)體中,PCT由甲狀腺的濾泡旁細(xì)胞(C細(xì)胞)以及肺和小腸的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌,它進(jìn)一步被修飾為116個(gè)氨基酸的PCT。最終轉(zhuǎn)變有活性的降鈣素,并與機(jī)體的鈣、磷代謝平衡有關(guān)。正常情況下,PCT都轉(zhuǎn)化為降鈣素,因此健康受試者的PCT水平很低(0.05 ng/mL)。1993年,Assicot等[6]發(fā)現(xiàn)血清中PCT 含量與感染性疾病密切相關(guān),并指出PCT 可作為人體細(xì)菌性感染的血清標(biāo)志物。在炎癥過程中,PCT主要由兩個(gè)替代機(jī)制產(chǎn)生:脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)或其他毒性代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)的直接通路和各種炎癥介質(zhì)如IL-6、TNF-α等誘導(dǎo)的間接通路。在全身炎癥反應(yīng),尤其是細(xì)菌感染導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)時(shí),通過以上兩種替代途徑誘導(dǎo),在甲狀腺外的器官和組織細(xì)胞中(如肝、肺、腎、脂肪以及肌肉等)產(chǎn)生大量PCT并抑制其分解為降鈣素,使得PCT釋放入血,血中PCT水平顯著增高。

PCT指導(dǎo)膿毒癥的臨床診斷在嚴(yán)重細(xì)菌感染或膿毒癥時(shí),PCT比其他炎性因子出現(xiàn)得早,在2～6 h內(nèi)顯著升高,在6～24 h達(dá)到峰值[7],半衰期25～30 h。也就是說,如果炎癥反應(yīng)或感染控制,PCT濃度每天下降一半。且炎癥時(shí)PCT的升高不伴有降鈣素的升高以及血鈣濃度下降。PCT的以上特點(diǎn)使得其可作為早期快速識(shí)別膿毒癥的標(biāo)志物。PCT升高程度取決于機(jī)體發(fā)生炎癥的范圍和嚴(yán)重程度,有利于指導(dǎo)臨床治療和監(jiān)測抗生素治療效果。Muller等[8]對社區(qū)獲得性肺炎患者進(jìn)行了研究,證明血清PCT濃度可以區(qū)分細(xì)菌或病毒性病原體。有研究也證實(shí)[9],當(dāng)病毒感染機(jī)體時(shí),即使是嚴(yán)重的全身性感染,PCT水平也在正常范圍內(nèi)或僅有輕微增高,且它在某些自身免疫性疾病時(shí)無明顯升高,這點(diǎn)優(yōu)于其他急性時(shí)相的炎癥標(biāo)志物(如CRP、TNF、IL-1、IL-6等)。一項(xiàng)國外的對成人膿毒癥患者的Meta分析結(jié)果顯示,推薦在膿毒癥患者中動(dòng)態(tài)監(jiān)測PCT,且PCT濃度升高與膿毒癥患者的死亡率密切相關(guān)[10]。Muller等[11]對重癥患者進(jìn)行了一項(xiàng)研究,比較血漿降鈣素前體、CRP、IL-6和乳酸的濃度對膿毒癥診斷的價(jià)值。在疾病不同階段(全身炎癥反應(yīng)綜合征、膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克時(shí))分別采集血液樣本,結(jié)果血清PCT、CRP、IL-6和乳酸濃度隨病情加重而升高。其中,根據(jù)受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析,認(rèn)為PCT是診斷膿毒癥最可靠的指標(biāo),其靈敏度為89%,特異性為94%。Nargis等[12]比較PCT與傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)CRP的效用價(jià)值,他們在73位ICU患者上同時(shí)監(jiān)測PCT和CRP,之后根據(jù)美國胸科醫(yī)師學(xué)院標(biāo)準(zhǔn)研究組制定的標(biāo)準(zhǔn),75%例在臨床表現(xiàn)為SIRS,結(jié)果顯示PCT的診斷準(zhǔn)確率為75%、特異性為72%、敏感性為76%,從而得出結(jié)論P(yáng)CT在鑒別和評(píng)估膿毒癥嚴(yán)重程度方面優(yōu)于CRP。以上多項(xiàng)研究均證明PCT作為一種生物標(biāo)志物,在診斷膿毒癥和膿毒性休克中的臨床應(yīng)用價(jià)值[13]。

此外,PCT還可作為抗菌藥物管理的有用工具,可以避免抗生素濫用,并對疑似膿毒癥患者進(jìn)行目標(biāo)導(dǎo)向治療。鑒于以上優(yōu)點(diǎn),2001年,PCT被列為膿毒癥診斷的指標(biāo)之一?，F(xiàn)在PCT作為一個(gè)可靠的炎癥指標(biāo)已廣泛應(yīng)用于臨床,在細(xì)菌性感染的早期診斷、膿毒癥、心力衰竭和肺部感染的鑒別診斷,判斷病情嚴(yán)重程度、預(yù)后、評(píng)價(jià)抗感染療效、指導(dǎo)抗菌藥物應(yīng)用等方面均有較高的臨床價(jià)值。

PCT指導(dǎo)膿毒癥的抗生素治療抗生素的使用開始于20世紀(jì)中葉,隨后抗生素的濫用和過度使用引發(fā)了世界范圍內(nèi)的災(zāi)難,即抗生素耐藥。合理使用抗生素在臨床治療中非常重要。進(jìn)行抗生素管理有利于控制不必要的處方,確保治療效率,并提高患者的用藥安全。而不當(dāng)?shù)氖褂盟幬飼?huì)導(dǎo)致患者抗生素耐藥性的發(fā)生發(fā)展[14]。因此,臨床治療應(yīng)減少盲目用藥,避免繼發(fā)感染對抗生素的影響,從而阻止耐藥的發(fā)生。

對于膿毒癥的抗生素治療,2016年膿毒癥與膿毒性休克處理國際指南[15](以下簡稱指南)推薦,在識(shí)別膿毒癥后1h內(nèi)靜脈給予抗生素治療,并推薦使用經(jīng)驗(yàn)性廣譜治療(一種或更多),以期覆蓋所有可能的病原體。指南同時(shí)以低證據(jù)質(zhì)量的弱推薦提出,建議檢測 PCT水平,有助于縮短膿毒癥患者抗生素使用療程。且對于初始懷疑膿毒癥,之后感染證據(jù)卻不足的患者,建議PCT水平可作為終止經(jīng)驗(yàn)性抗生素使用的證據(jù)。由此發(fā)現(xiàn),PCT作為血清標(biāo)志物,在指導(dǎo)膿毒癥的抗生素治療方面有著重要作用。指南[15]同時(shí)指出對于導(dǎo)致膿毒癥和膿毒癥休克的大多數(shù)嚴(yán)重感染,抗生素7～10天的療程是足夠的,而對于某些臨床改善緩慢、感染源難以控制、金黃色葡萄球菌相關(guān)菌血癥、某些真菌及病毒感染,以及中性粒細(xì)胞減少癥在內(nèi)的免疫缺陷者,抗生素治療療程應(yīng)延長。因此抗生素使用療程的具體標(biāo)準(zhǔn)尚不明確,需要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測血液情況指導(dǎo)臨床治療及評(píng)價(jià)預(yù)后。

根據(jù)指南推薦,并綜合分析所有炎癥反應(yīng)的生物學(xué)標(biāo)志物,PCT應(yīng)該是最好的選擇。研究發(fā)現(xiàn)[16],當(dāng)PCT下降高于80%～90%或PCT<0.25 ng/mL時(shí),停止應(yīng)用抗生素,可減少細(xì)菌耐藥性的發(fā)生,并且不延長住院時(shí)間、入院28天內(nèi)死亡率等。故目前血清PCT<0.25 ng/mL時(shí)抗生素停用的參考指征。Stolz等[17]在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)加重期的患者中,評(píng)估與標(biāo)準(zhǔn)抗生素治療相比,PCT指導(dǎo)抗生素治療的安全性和療效。結(jié)果顯示,相比于標(biāo)準(zhǔn)治療,PCT指導(dǎo)治療可減少抗生素暴露(RR=0.56,95%CI:0.43～0.73,P<0.000 1),并且可在未來6個(gè)月內(nèi)持續(xù)減少總的抗生素暴露(RR=0.76,95%CI:0.64～0.92,P=0.004)。一項(xiàng)對懷疑為早期膿毒癥新生兒多中心隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)顯示,PCT指導(dǎo)抗生素治療可有效縮短療程,并優(yōu)于傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)治療[18]。一項(xiàng)對外科重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit,ICU)中嚴(yán)重膿毒癥患者進(jìn)行的研究[19],將患者分為PCT指導(dǎo)治療組和對照組,先對所有患者進(jìn)行病因治療,當(dāng)感染癥狀改善,PCT水平下降到初始值35%時(shí),在PCT指導(dǎo)治療組的患者中停止使用抗生素,對照組用經(jīng)驗(yàn)性治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn),PCT指導(dǎo)組患者減少了抗生素的應(yīng)用和治療費(fèi)用。Prkno等[20]綜合分析多項(xiàng)臨床試驗(yàn),并比較PCT指導(dǎo)抗生素治療與標(biāo)準(zhǔn)治療在院內(nèi)死亡率、抗生素療程和入ICU時(shí)間等方面的差異。值得注意的是,PCT指導(dǎo)抗生素治療不能減少病死率,但對減少抗生素治療周期具有影響[21]。綜上所述,推薦動(dòng)態(tài)監(jiān)測血清PCT水平指導(dǎo)臨床抗生素治療。在同等其他治療基礎(chǔ)上,PCT指導(dǎo)治療可減少患者抗生素的暴露,減少細(xì)菌耐藥性發(fā)生,并縮短住院時(shí)間,從而進(jìn)一步減輕患者醫(yī)療費(fèi)用[22]。

目前,國際上已基本確立了PCT 指導(dǎo)抗生素治療的具體流程[23]:正常血清PCT≤0.05 ng/mL,當(dāng)PCT為0.05～0.5 ng/mL,提示局部細(xì)菌感染,此階段可通過PCT水平指導(dǎo)治療。PCT<0.1 ng/mL,強(qiáng)烈建議停止抗生素治療;0.1 ng/mL 0.50 ng/mL,且PCT高于峰值水平,提示原方案無效或不明顯,需要更換抗生素種類或治療方案。當(dāng)0.5ng/mL 10 ng/mL時(shí),提示膿毒癥休克,常伴器官功能衰竭,有高度死亡風(fēng)險(xiǎn)。

動(dòng)態(tài)監(jiān)測PCT水平有助于判斷膿毒癥患者的預(yù)后。經(jīng)過有效抗感染治療,膿毒癥患者24 h血中 PCT水平可降低50%。PCT降低程度與存活率升高成正相關(guān),PCT水平持續(xù)增高或居高不下則提示預(yù)后不良。

PCT指導(dǎo)膿毒癥治療的局限性與前景PCT具有敏感度高、特異性好、操作簡單、結(jié)果準(zhǔn)確快速等優(yōu)點(diǎn),許多研究也展示了PCT在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。但在選擇PCT作為診斷標(biāo)志物之前,我們必須了解它的局限性。

單純PCT升高不一定代表細(xì)菌感染。我們機(jī)體的固有免疫系統(tǒng),通過免疫細(xì)胞表面的“模塊識(shí)別受體”(pattern recognition receptors,PRRs)去識(shí)別病原體攜帶的特定分子片段,即“病原相關(guān)分子模塊”(pathogens-associated molecular patterns,PAMPs),像鑰匙與鎖的配對,從而識(shí)別病原體。通過免疫細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo),釋放出促炎癥因子(TNF-a、IL-6、IL-8等),引起全身炎癥反應(yīng),導(dǎo)致PCT升高。因此細(xì)菌的PAMPs是炎癥啟動(dòng)、PCT升高的關(guān)鍵。而線粒體是除細(xì)胞核外,唯一擁有DNA的細(xì)胞器,且與細(xì)菌的基因相似度很高。在細(xì)胞壞死后線粒體破裂,釋放出與PAMPs非常相似的物質(zhì),叫做“損傷相關(guān)分子模塊”(damage-associated molecular patterns,DAMPs),這些DAMPs也能夠被PRRs識(shí)別,引起類似的嚴(yán)重感染或膿毒癥的發(fā)生,也可導(dǎo)致PCT升高。因此,嚴(yán)重創(chuàng)傷、大手術(shù)、燒傷等非感染性炎癥反應(yīng),會(huì)導(dǎo)致機(jī)體釋放大量DAMPs,引起PCT升高[24]。 綜上,PAMPs (感染性因素)和DAMPs (非感染性創(chuàng)傷因素)都會(huì)引起全身炎癥反應(yīng)(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)和PCT的升高。對于休克,感染性休克(PAMPs因素)與非感染性休克(DAMPs因素)在PCT<36 ng/mL范圍內(nèi)重疊,也就是說,在PCT低于36 ng/mL時(shí),不能區(qū)分是否是感染導(dǎo)致的休克。PCT的“絕對數(shù)值”并不能直接診斷感染,但PCT的動(dòng)態(tài)變化(升高)可更準(zhǔn)確的反映感染的存在,因?yàn)閯?chuàng)傷性因素是一次性的,在DAMPs不再增多的情況下,PCT的升高通常說明是PAMPs因素的變化。此外如前所述,PCT由甲狀腺的濾泡旁細(xì)胞(C細(xì)胞)以及肺和小腸的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌。因此,這些部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也會(huì)使PCT升高。以下為臨床常見的PCT升高的原因:(1)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(甲狀腺髓樣癌,小細(xì)胞肺癌,類癌綜合征);(2)非感染性全身炎癥(吸入性肺炎,胰腺炎,熱休克腸系膜血管栓塞);(3)嚴(yán)重感染(細(xì)菌性,全身病毒性,寄生蟲);(4)膿毒血癥(膿毒性休克);(5)創(chuàng)傷( 燒傷,機(jī)械性損傷,外科手術(shù))。

PCT作為早期診斷膿毒癥的生物標(biāo)志物,其不能直接識(shí)別致病菌,需進(jìn)一步培養(yǎng)和革蘭染色確定細(xì)菌型。在治療方面,老年膿毒癥或膿毒性休克患者病情重、營養(yǎng)狀況差,對刺激的反應(yīng)性降低,也可能導(dǎo)致其PCT水平不高反而降低。而患者基礎(chǔ)疾病狀態(tài),如病毒感染、腫瘤、慢性炎癥、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、肝臟疾病等,都可能影響PCT的檢測結(jié)果。因此,單獨(dú)依靠PCT來指導(dǎo)膿毒癥抗生素治療仍有一定局限性。目前臨床上在診斷膿毒癥和鑒別細(xì)菌與非細(xì)菌感染等實(shí)際應(yīng)用中,生物標(biāo)志物組合可能更可靠[25]。未來通過聯(lián)合PCT與其他炎癥指標(biāo)來早期診斷膿毒癥并指導(dǎo)其抗生素治療將會(huì)更權(quán)威。

結(jié)語PCT作為一種新的感染性炎癥指標(biāo)已被廣泛應(yīng)用于臨床,與其他傳統(tǒng)標(biāo)志物相比,其有更廣泛的前景。PCT可作為膿毒癥或膿毒性休克早期診斷的血清標(biāo)志物之一,并較傳統(tǒng)的血清標(biāo)志物靈敏度高、特異性好。鑒于感染性因素和非感染性創(chuàng)傷因素都可能引起全身炎癥反應(yīng)和PCT的升高。因此,動(dòng)態(tài)監(jiān)測血漿PCT濃度的變化,準(zhǔn)確反映感染的存在,并對指導(dǎo)膿毒癥的抗生素治療有重要意義。動(dòng)態(tài)監(jiān)測PCT可使抗生素療程明顯縮短,有利于改善病情和預(yù)后,避免抗生素濫用,減少抗生素耐藥性及相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。最后,通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測PCT水平可評(píng)估病情,減少住院時(shí)間,降低醫(yī)療費(fèi)用,減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。