功能成像技術(shù)對(duì)乳腺癌新輔助化療后療效評(píng)估的研究進(jìn)展

楊立光，周 倩，李啟霖，劉新疆

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，山東 濱州 256600

乳腺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，隨著我國女性生活習(xí)慣、飲食習(xí)慣、環(huán)境壓力的改變，近30～40年我國乳腺癌發(fā)病率的增加幅度卻是巨大的，乳腺癌的疾病負(fù)擔(dān)也越來越重[1]。據(jù)國家癌癥中心統(tǒng)計(jì)，2015年我國女性發(fā)病首位為乳腺癌，發(fā)病率約為17.1%，死亡率約8.16%，是中國女性第5位最常見的惡性腫瘤死亡原因[2]。乳腺癌的生存率和預(yù)后取決于癌癥確診時(shí)所處的階段。早期腫瘤體積小，可直接手術(shù)治療，生存率高，復(fù)發(fā)率低。但在部分晚期腫瘤體積更大，必須縮小到可手術(shù)的大小。手術(shù)前腫瘤大小分期的降低可以幫助患者更快的恢復(fù)，降低復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)和術(shù)后并發(fā)癥[3]。

新輔助化療（NAC）是一種越來越多地應(yīng)用于手術(shù)前縮小腫瘤大小的治療方法。新輔助化療能降低部分晚期疾病或炎癥性乳腺癌的分期，使其有資格進(jìn)行手術(shù)（通常是乳房切除），或縮小乳腺癌的大小，以達(dá)到保乳治療[3]。但部分患者對(duì)NAC不敏感，治療后腫瘤大小無明顯下降甚至擴(kuò)大。因此，應(yīng)盡早預(yù)測(cè)治療效果，臨床醫(yī)生可據(jù)此制定治療策略，使他們免受無效治療的潛在毒性，從而提高腫瘤的預(yù)后。由于NAC引起血管生成反應(yīng)，發(fā)生在腫瘤縮小之前，因此腫瘤血管系統(tǒng)和代謝的變化可以作為對(duì)系統(tǒng)治療反應(yīng)的更敏感的測(cè)量，從而使治療能夠量體裁衣。由于這些變化無法用常規(guī)方法進(jìn)行評(píng)估，因此功能成像技術(shù)如動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像（DCE-MRI）、彌散加權(quán)成像（DWI）、磁共振波譜（MRS）和核成像的優(yōu)越性脫穎而出。

1 DCE-MRI

DCE-MRI作為一種評(píng)價(jià)病灶灌注和滲透性的微創(chuàng)成像方法，通過獲取增強(qiáng)前的基線圖像及靜脈注射對(duì)比劑后連續(xù)多期掃描獲取高時(shí)間分辨率的圖像，通過計(jì)算隨時(shí)間變化的MR信號(hào)強(qiáng)度，來反映感興趣組織中對(duì)比劑的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)特性。其不僅能評(píng)估組織的血流情況，還能提供多個(gè)微循環(huán)的參數(shù)來量化反映組織的病理生理學(xué)特征，包括組織灌注、毛細(xì)血管表面積、毛細(xì)血管通透性以及血管外細(xì)胞外間隙等特性[2]。根據(jù)RECIST（實(shí)體瘤的反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)）等指南[4]，腫瘤大小的變化通常用于臨床試驗(yàn)設(shè)置，以評(píng)估腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)。然而，治療后腫瘤大小的變化往往比腫瘤的潛在功能（如血管化和血管通透性、細(xì)胞結(jié)構(gòu)和代謝）的變化晚[5,13-16]。因此DCEMRI越來越多地應(yīng)用于研究和早期臨床試驗(yàn)設(shè)置中，通過定向性或可視化分析、半定量分析或定量分析來預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)。定性或可視化分析是直接用曲線來簡單的表現(xiàn)出病變的灌注情況；半定量分析則是通過一系列描述性參數(shù)，如最大斜率、峰值、曲線下面積等來分析腫瘤的治療反映；定量分析主要指以建立生物模型方式將病灶部位興趣區(qū)定義成雙室動(dòng)力模型（即血漿和EES），然后對(duì)其進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析計(jì)算，其中包括Kep、Ktrans、Ve等[6]。Kep指速率常數(shù)是轉(zhuǎn)移常數(shù)與EES的比值（kep=Ktrans/ Ve）；Ktrans主要指對(duì)比劑從血管到組織間的轉(zhuǎn)移常數(shù)，取決于毛細(xì)血管通透性和感興趣組織中血流的平衡；Ve指細(xì)胞外間隙容積。這些參數(shù)能夠反映病灶內(nèi)對(duì)比劑轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)及分布情況，是醫(yī)師清楚地發(fā)現(xiàn)腫瘤組織血流動(dòng)力學(xué)，并進(jìn)行腫瘤血管生成情況的預(yù)測(cè)，在對(duì)乳腺癌臨床診斷及患者預(yù)后評(píng)估起著重要作用[7]。有研究對(duì)29例原發(fā)性乳腺腫瘤中的28例患者在多次NACT前后進(jìn)行了DCE-MRI檢查，根據(jù)實(shí)體瘤的反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)估乳腺腫瘤的化療效果并進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析，提出定量DCEMRI參數(shù)Ktrans等值變化在早期預(yù)測(cè)治療反應(yīng)方面優(yōu)于測(cè)量腫瘤大小[8]。然而在Drisis等[9]對(duì)84例局部晚期乳腺癌患者接受新輔助化療的臨床資料回顧性分析研究中發(fā)現(xiàn)DCE-MRI能較好地預(yù)測(cè)TNBC新輔助治療后的反應(yīng)狀態(tài)，但不能較好地預(yù)測(cè)ER+/HER2組新輔助治療后的反應(yīng)狀態(tài)。研究對(duì)確診為乳腺癌并進(jìn)行NAC的39例患者（40個(gè)病灶）進(jìn)行DCEMRI掃描后發(fā)現(xiàn)所有患者化療后病灶直徑均有所減少，29個(gè)病灶部分緩解，8個(gè)病灶穩(wěn)定，3個(gè)病灶進(jìn)展。DCE-MRI掃描結(jié)果顯示Ktrans值減低，有效組與無效組Ktrans、Kep的變化與臨床療效存在一致性，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Ve值差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此DCE-MRI衍生的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)可以預(yù)測(cè)新輔助化療的反應(yīng)狀態(tài)。

2 DWI

DWI是一種能夠反映腫瘤區(qū)細(xì)胞外水?dāng)U散細(xì)微變化的功能磁共振成像技術(shù)，是基于測(cè)量組織體素中水分子的布朗運(yùn)動(dòng)。水分子的擴(kuò)散對(duì)細(xì)胞密度、膜完整性和組織微觀結(jié)構(gòu)的變化非常敏感，這反映在測(cè)量的表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值上。因此ADC常用來表示擴(kuò)散的大小，并采用單指數(shù)函數(shù)計(jì)算。在細(xì)胞密度高、細(xì)胞膜完整的腫瘤中，由于細(xì)胞密度高、細(xì)胞間隙減少，擴(kuò)散受限，導(dǎo)致ADC值較低。新輔助化療采取的細(xì)胞毒性藥物可對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生作用，使其細(xì)胞膜完整度與通透性改變，并且腫瘤細(xì)胞凋亡后會(huì)減小細(xì)胞密度，導(dǎo)致細(xì)胞外間隙增加，使得腫瘤組織里面水分子擴(kuò)散速率變大，ADC值也會(huì)隨之改變。故ADC值變化亦能用于了解殘余病灶情況，判定化療效果。有研究對(duì)24名患者的前瞻性研究顯示，在一個(gè)循環(huán)的NAC后ADC值的變化與疾病反應(yīng)相關(guān)，從而成功地將反應(yīng)者與無反應(yīng)者區(qū)分開來[10]。雖然有研究表明DWI可用于預(yù)測(cè)治療反應(yīng)[11]，但它的局限性包括空間分辨率低和難以表征某些亞型乳腺癌，如導(dǎo)管原位癌和浸潤性小葉癌。然而，單純的水分子擴(kuò)散和微循環(huán)灌注同時(shí)作用于ADC值，這可能阻礙其表征組織微結(jié)構(gòu)的能力。然而有學(xué)者提出的體素內(nèi)非相干運(yùn)動(dòng)（IVIM）理論[12]，使得利用多b值DWI數(shù)據(jù)分離組織的純水?dāng)U散和微循環(huán)灌注成為可能。無需使用造影劑即可獲得與組織血流灌注相關(guān)的擴(kuò)散參數(shù)（D）和灌注分?jǐn)?shù)（f）。IVIM方法已被證明分化各種良性和惡性腫瘤是有用的。有文獻(xiàn)[13]對(duì)46名乳腺癌患者進(jìn)行NAC治療后，D值在療效好與差反應(yīng)者中顯著升高。同時(shí)，在整個(gè)研究人群中，NAC前后D*、f值變化不明顯，對(duì)預(yù)測(cè)腫瘤反應(yīng)沒有幫助。研究對(duì)36例局部晚期乳腺癌患者采用多b值DWI成像[14]，基線為12個(gè)b值，28例患者在第2次NAC周期后重復(fù)掃描。根據(jù)手術(shù)病理標(biāo)本分為病理完全反應(yīng)（pCR）組和非pCR組。NAC前，pCR組f值明顯高于非pCR組。NAC第2周期結(jié)束時(shí)，pCR組D值顯著高于非pCR組，f值顯著低于非pCR組，而pCR組的D*值和V值略低于非pCR組。IVIM衍生的參數(shù)，尤其是D、f值，在局部晚期乳腺癌的治療前預(yù)測(cè)和早期反應(yīng)監(jiān)測(cè)中具有潛在價(jià)值。ΔD值對(duì)NAC后病理反應(yīng)的預(yù)測(cè)效果最好。

擴(kuò)散張量成像（DTI）是在DWI的基礎(chǔ)上，利用水分子的擴(kuò)散特性，施加最少6個(gè)非共線梯度方向來表征擴(kuò)散張量并計(jì)算擴(kuò)散張量的3個(gè)主要特征值（λ1，λ2和λ3），從而可以估計(jì)水分子擴(kuò)散的方向性（各向異性）。部分各向異性（FA）是一種常用的DTI衍生度量，它反映了各向異性的擴(kuò)散程度。在組織中擴(kuò)散各向同性，即λ1 =λ2 =λ3，F(xiàn)A的理論價(jià)值為零，F(xiàn)A的理論值為零，而如果擴(kuò)散主要沿1個(gè)方向發(fā)生并且在其他方向上受到高度限制，則FA將接近最大值1。一項(xiàng)使用DTI對(duì)乳腺癌的初步研究發(fā)現(xiàn)[15-16]，F(xiàn)A在乳腺腫瘤中比在正常乳腺纖維腺組織中更低，而且FA比單獨(dú)的ADC提供更高的診斷準(zhǔn)確性[17]。據(jù)推測(cè)，腫瘤中FA的降低可能是由于正常乳腺實(shí)質(zhì)的組織結(jié)構(gòu)被破壞，腫瘤的生長紊亂和細(xì)胞增多導(dǎo)致的，正常乳腺實(shí)質(zhì)的特征是由基質(zhì)支撐的導(dǎo)管和小葉網(wǎng)絡(luò)。隨后的乳腺DTI研究重現(xiàn)了腫瘤中FA較低的發(fā)現(xiàn)[18]。然而，其他研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織與正常組織FA無差異[19]。乳腺NAC的細(xì)胞毒性作用可導(dǎo)致細(xì)胞膜完整性發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞減少，限制性降低。迄今為止，僅有少數(shù)關(guān)于新輔助治療對(duì)乳腺腫瘤DTI測(cè)量指標(biāo)的影響的報(bào)道。有學(xué)者[17,20]研究接受新輔助化療的患者。比較DTI和動(dòng)態(tài)增強(qiáng)對(duì)比MRI對(duì)NAC反應(yīng)的監(jiān)測(cè)能力。DTI監(jiān)測(cè)腫瘤大小和擴(kuò)散張量參數(shù)對(duì)NAC的相應(yīng)變化，其準(zhǔn)確性與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)對(duì)比相當(dāng)，能夠區(qū)分應(yīng)答者與非應(yīng)答者，并在與病理高度一致的情況下評(píng)估殘余腫瘤大小。因其研究數(shù)量較少，其監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)確性還有待進(jìn)一步了解。

3 MRS

MRS可以顯示基于代謝變化的早期反應(yīng)。目前，MRS是唯一一種可以定量監(jiān)測(cè)活體組織中化學(xué)物質(zhì)的方法。在臨床環(huán)境中最常見的原子核是質(zhì)子（1H）。質(zhì)子在不同的分子中以略微不同的頻率共振，因?yàn)榫植侩娮釉茣?huì)影響質(zhì)子所經(jīng)歷的磁場(chǎng)，而磁場(chǎng)反過來又會(huì)產(chǎn)生略微不同的共振，可以用來檢測(cè)和測(cè)量不同的代謝物。MRS可用于檢測(cè)由于磷脂代謝增加和細(xì)胞膜增殖而導(dǎo)致乳腺癌中總膽堿代謝產(chǎn)物（tCho）水平升高以及新輔助化療后腫瘤細(xì)胞的死亡和增殖抑制所產(chǎn)生的tCho水平的降低。對(duì)使用1HMRS監(jiān)測(cè)BC患者對(duì)NAC的反應(yīng)進(jìn)行了研究。有文獻(xiàn)[20]報(bào)道了NAC后乳腺癌tCho信號(hào)的變化可能比大小變化更早地評(píng)估治療反應(yīng)。這些初步研究表明，tCho的評(píng)估可能在監(jiān)測(cè)NACT的化學(xué)反應(yīng)性方面發(fā)揮作用。在研究中發(fā)現(xiàn)，在NACT后膽堿信號(hào)缺失的腫瘤中，腫瘤體積縮小率明顯更高[21]。Meisamy等[22]在一項(xiàng)針對(duì)13名患者的小型研究中發(fā)現(xiàn)，在所有病例中，tCho的變化都可以區(qū)分反應(yīng)者和無反應(yīng)者，tCho的減少表明化療反應(yīng)有效，tCho的增加表明疾病的穩(wěn)定或進(jìn)展。然而，與之前的研究相反，有文獻(xiàn)提到NAC前后tCho水平的變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。他們進(jìn)一步建議，需要更多的數(shù)據(jù)來得出一個(gè)可靠的結(jié)論，tCho的變化可能無法及時(shí)觀察到，從而對(duì)患者或治療方案產(chǎn)生重大影響。

4 核成像

正電子發(fā)射斷層掃描（PET）/CT將腫瘤代謝評(píng)估與常規(guī)橫斷面圖像相結(jié)合，從而評(píng)估原發(fā)乳腺病變。PET和PET/CT在評(píng)估原發(fā)乳腺病變方面的主要局限性是不能可靠地檢測(cè)出直徑＜1 cm的病變，不能區(qū)分良惡性病變，假陽性率較高。基于最近的meta分析[24-25]中有越來越多的證據(jù)表明，PET/CT在預(yù)測(cè)乳腺癌患者NAC術(shù)后病理反應(yīng)方面具有較高的特異性。許多研究表明[26-27]，隨著治療周期的不同，最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值有所降低，但對(duì)于定義應(yīng)答者所需的最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值的最佳減少量，研究之間沒有達(dá)成共識(shí)。盡管PET具有相當(dāng)高的敏感性和特異性，但它僅在大約75%的病例中準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)了殘留疾病。這可能與該技術(shù)的空間分辨率較低有關(guān)。此外，同位素?cái)z取低的腫瘤亞型（如侵襲性小葉癌、低級(jí)別惡性腫瘤）可能不能檢測(cè)治療后的18F-FDG攝取顯著減少[29]。近年來，正電子發(fā)射乳腺成像（PEM）作為一種分辨率為2～3 mm的專用乳腺探測(cè)器，被引入乳腺癌術(shù)前評(píng)估領(lǐng)域。研究表明[28-29]，與MRI相比，PEM具有與MRI相同的敏感性和更好的特異性。通過在治療前定義疾病程度，然后監(jiān)測(cè)對(duì)治療的早期反應(yīng)，該技術(shù)可能在NAC的設(shè)定中提供了巨大的希望。有學(xué)者[30]分別對(duì)單純PEM、單純PET/CT、聯(lián)合PET/CT和PEM的診斷準(zhǔn)確性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。PET/CT和PEM聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度和準(zhǔn)確性明顯高于單獨(dú)使用的PET/CT（P=0.005和P=0.02）。此外，在≤10 mm組中，PEM的敏感性明顯高于PET/CT（P=0.03）；然而，在＞10 mm組中的兩種模式之間敏感性沒有觀察到差異。然而，到目前為止，還沒有發(fā)表研究PEM在新輔助治療中的作用。

另一種方法在術(shù)前和新輔助治療中使用99mTc -MIBI，乳腺病變中MIBI攝取的程度是多因素的，但似乎與脫?；钚院图?xì)胞增殖的程度相關(guān)，而非新生血管和線粒體密度[31]，總體敏感性為82.1%，特異性為87.5%?？捎|及病變敏感度為91.7%，明顯高于不可觸及病變的64.9%。對(duì)于可觸及病變，特異性為81.1%，而對(duì)于不可觸及病變，特異性為88.6%。根據(jù)腫瘤大小，直徑小于1 cm的腫瘤的敏感性度為65.2%，大于1 cm的腫瘤的敏感度為93.7%[32]。與PET相比，MBI具有更廣泛的應(yīng)用前景和更低的成本。MBI能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)了一個(gè)完整的反應(yīng)，因?yàn)榇x信息可以區(qū)分纖維化和殘留的存活腫瘤。一些研究[33-34]表明，在NAC過程中MIBI攝取的變化與病理反應(yīng)的程度有關(guān)，至少在一項(xiàng)研究中，放射性同位素的攝取率與化學(xué)耐藥性存在或不存在有關(guān)[35]。最近，采用平面內(nèi)空間分辨率為2～3 mm的專用伽瑪乳腺探測(cè)器進(jìn)行的乳腺特異性伽瑪成像（BSGI）被引入，作為評(píng)估疾病程度以及術(shù)前化療反應(yīng)的一種手段。對(duì)于乳腺癌的診斷敏感性很高，不受乳房組織密度、植入物、結(jié)構(gòu)變形或先前手術(shù)或放療留下的疤痕的影響。有文獻(xiàn)[36]回顧性研究114例NAC后乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)BSGI和MRI在檢測(cè)NAC后殘留腫瘤方面具有相似的敏感性（70%vs83%）。BSGI在準(zhǔn)確測(cè)定NAC后的完全反應(yīng)（90%vs60%）方面比MRI有更高的特異性。在一項(xiàng)比較BSGI和MRI對(duì)122例NAC術(shù)后婦女殘余腫瘤的評(píng)估的研究中[37]，BSGI顯示出與MRI相似的診斷性能。然而，與MRI一樣，BSGI低估了luminal亞型和HER2陰性的腫瘤大小，但準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了三陰性腫瘤的殘留大小。

綜上所述，DCE-MRI及DWI的診斷及技術(shù)相當(dāng)成熟，在對(duì)于評(píng)估乳腺癌新輔助化療反應(yīng)的應(yīng)用也較多，而MRS及核成像技術(shù)應(yīng)用較少。核成像技術(shù)是一種很有前途的工具，用于評(píng)估局部晚期乳腺癌患者在完成NAC之前和之后的情況，對(duì)那些MRI禁忌患者可能也有作用，但是其放射性也限制了其對(duì)于疾病診斷的使用。然而，這些成像技術(shù)還沒有得到足夠的研究來保證常規(guī)使用。實(shí)際上，每一種成像技術(shù)都有其優(yōu)勢(shì)，隨著對(duì)腫瘤生物學(xué)的更好理解和新成像技術(shù)的發(fā)展，某些技術(shù)聯(lián)合對(duì)某些腫瘤亞型能顯示出更高的敏感性和特異性，很可能有助于以后對(duì)療效評(píng)估進(jìn)行個(gè)性化選擇。