兩類合并RAI的膿毒性休克患兒糖皮質(zhì)激素治療

葛榮領(lǐng)，厲洪江

2.河南省兒童醫(yī)院，河南鄭州 450053

相當(dāng)多的膿毒性休克病例存在可逆性的下丘腦—垂體—腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸功能不全，即相對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能不全(relative adrenocortical insufficiency,RAI)[1-2]，對(duì)于這類患者，特別是液體復(fù)蘇及兒茶酚胺類血管活性藥物應(yīng)用后療效不佳的合并RAI的膿毒性休克的患兒[3]，推薦應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素。目前臨床常采用小劑量糖皮質(zhì)激素替代療法，但是療效并不滿意。本研究根據(jù)促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)刺激試驗(yàn)對(duì)RAI具有診斷意義的兩種結(jié)果，觀察激素替代治療對(duì)這兩類患兒的血流動(dòng)力學(xué)、氧合功能及臨床轉(zhuǎn)歸的不同影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2013年 5月至2018年3月我院兒童重癥監(jiān)護(hù)病房(pediatric intensive care unit,PICU)診斷為膿毒性休克的患兒，均符合《兒童膿毒性休克(感染性休克)診治專家共識(shí)(2015版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批(審批號(hào)：2013-STXM-10)，患者家屬對(duì)所有診斷及治療措施均獲得知情權(quán)并簽署知情同意書。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)①對(duì)液體復(fù)蘇無(wú)效、兒茶酚胺(腎上腺素或去甲腎上腺素)抵抗型休克；② ACTH刺激試驗(yàn)證實(shí)存在RAI的膿毒性休克的患兒。隨機(jī)血清皮質(zhì)醇<550 nmol·L-1，或靜脈注射ACTH 1 μg后30 min、60 min血清皮質(zhì)醇最大上升值(△max)<248 nmol·L-1。△max=30 min或60 min血清皮質(zhì)醇的最大值—注射前血清皮質(zhì)醇水平。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)①因慢性病接受腎上腺皮質(zhì)激素治療、垂體或腎上腺功能異常的膿毒性休克患兒；②應(yīng)用免疫抑制劑或近3個(gè)月內(nèi)有糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史；③有先天性免疫缺陷病或重度營(yíng)養(yǎng)不良、未糾正的低蛋白血癥等疾病的患兒；④絕對(duì)性腎上腺功能障礙者，基礎(chǔ)皮質(zhì)醇<550 nmol·L-1，△max<248 nmol·L-1；⑤正常腎上腺反應(yīng)者，基礎(chǔ)皮質(zhì)醇≥550 nmol·L-1，△max≥248 nmol·L-1。

1.4分組納入研究對(duì)象65例，依ACTH刺激試驗(yàn)結(jié)果分為兩組：A組基礎(chǔ)皮質(zhì)醇≥550 nmol·L-1，△max≤248 nmol·L-1；B組基礎(chǔ)皮質(zhì)醇<550 nmol·L-1，△max>248 nmol·L-1。 A組32例,包括男17例，女15例，年齡0.7～3(1.6±0.3)歲，其中10例為肺部感染，9例為血流感染，7例消化道感染，6例為其他部位感染；B組33例，包括男16例，女17例，年齡0.8～3(1.7±0.4)歲，其中12例為肺部感染，9例為血流感染，7例消化道感染，5例為其他部位感染。兩組年齡、性別及入組時(shí)兒童死亡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(pediatric risk of mortality score-Ⅲ, PRISM-Ⅲ)，序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分(sequential organ failure assessment, SOFA)，改良格拉斯哥昏迷評(píng)分(glasgow coma scale, GCS)等數(shù)據(jù)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，研究具有可比性。

1.5治療兩組入住PICU后均先行膿毒性休克的常規(guī)性治療，一般包括抗感染治療、液體復(fù)蘇治療、兒茶酚胺類藥物保證器官組織灌注、機(jī)械通氣支持以及胰島素應(yīng)用等對(duì)癥治療。療效不佳者，經(jīng)ACTH刺激試驗(yàn)證實(shí)RAI存在，則開始糖皮質(zhì)激素替代治療：每日氫化可的松3～5 mg·kg-1，分2～3次靜脈滴注，治療5～7 d，以后每2～3 d減半，直至停止應(yīng)用。

1.6檢測(cè)指標(biāo)與方法

1.6.1兩組激素及其他檢測(cè)指標(biāo)在開始激素治療前(記為d0)及治療后的第1、3、5日(d1、d3、d5) 進(jìn)行檢測(cè)。①血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)：行有創(chuàng)橈動(dòng)脈穿刺置管，連接GE公司DASH3000型心電監(jiān)護(hù)儀，監(jiān)測(cè)心率及平均動(dòng)脈壓。通過床旁B超引導(dǎo)行右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺術(shù)，置入Swan-Ganz導(dǎo)管，監(jiān)測(cè)中心靜脈壓(central venous pressure, CVP)，肺毛細(xì)血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure, PCWP)，結(jié)合熱稀釋法計(jì)算心排指數(shù)(cardiac index, CI)、外周血管阻力指數(shù)(systemic vascular resistance index，SVRI)。②氧合功能指標(biāo)的檢測(cè)：行動(dòng)脈血?dú)夥治鰴z測(cè)動(dòng)脈血氧分壓(partial arterial oxygen pressure,PaO2)及乳酸(lactic acid, Lac)含量并結(jié)合靜脈血?dú)夥治?、血流?dòng)力學(xué)指標(biāo)計(jì)算肺泡動(dòng)脈血氧分壓差[P(A-a)O2]，肺泡氧攝取率(alveolar oxygen uptake,O2extr)，方法：P(A-a)O2=[FIO2×(大氣壓-47)-PaCO2/0.8]-PaO2；氧耗量(oxygen consumption,VO2)=心排指數(shù)×[動(dòng)脈血氧含量(arterial oxygen content,CaO2)-靜脈血氧含量 (venous oxygen content,CjvO2)]；氧輸送(oxygen delivery,DO2)=心排指數(shù)×動(dòng)脈血氧含量(CaO2)；CaO2= Hb×1.38×SaO2+0.003×PaO2；O2extr=VO2/DO2；CjvO2= Hb×1.38×SjvO2+0.003×PjvO2。

1.6.2臨床轉(zhuǎn)歸指標(biāo)的記錄兩組在d0及d5記錄PRISM-Ⅲ評(píng)分、SOFA評(píng)分、GCS評(píng)分；記錄患者ICU住院時(shí)間及28 d病死率、28 d非機(jī)械通氣時(shí)間、28 d非休克時(shí)間、28 d并發(fā)癥的發(fā)生率(記錄新發(fā)感染、消化道出血、高血壓、高血糖等病例例數(shù)；導(dǎo)管相關(guān)性血流感染、導(dǎo)管相關(guān)性尿道感染、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎不計(jì)在內(nèi))；比較兩組患兒28 d生存率。

2 結(jié)果

2.1兩組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的變化A組治療前后：HR、CVP、CI、PCWP無(wú)變化(均P>0.05)，MAP、SVRI升高(均P<0.05)。B組治療前后：HR降低，MAP、CVP、SVRI升高(均P<0.05)；CI、PCWP無(wú)變化(均P>0.05)。與A組相同時(shí)間點(diǎn)比較：B組MAP、CVP、SVRI均增高，HR降低(均P<0.05)；CI、PCWP無(wú)變化(均P>0.05)，見表1。

2.2兩組氧合功能指標(biāo)的變化每組治療前后相同時(shí)間點(diǎn)的比較，PaO2、P(A-a)O2、O2extr及Lac含量均無(wú)明顯差異(均P>0.05)，見表2。

表1 兩組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的變化

表2 兩組氧合功能指標(biāo)的變化

2.3兩組臨床轉(zhuǎn)歸指標(biāo)的對(duì)比

2.3.1兩組相同時(shí)間點(diǎn)臨床評(píng)分比較PRISM-Ⅲ評(píng)分、SOFA評(píng)分、GCS評(píng)分水平相當(dāng)；這三項(xiàng)評(píng)分的改善率兩組間比較水平也相當(dāng)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表3。

2.3.2兩組臨床轉(zhuǎn)歸指標(biāo)比較28 d病死率B組較A組明顯降低(P<0.05)； 28 d非休克時(shí)間及ICU住院時(shí)間，B組患兒較A組明顯升高(均P<0.05)；28 d非機(jī)械通氣時(shí)間及28 d并發(fā)癥發(fā)生率，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表3。

表3 兩組臨床轉(zhuǎn)歸指標(biāo)比較

2.3.3兩組28d生存率比較Kaplan-Meier檢驗(yàn)顯示，B組較A組明顯延長(zhǎng)(P<0.05)，見圖1。

圖1 兩組28 d生存率比較

3 討論

膿毒性休克病死率可達(dá)25%～70%[5-6]。目前，膿毒性休克的綜合治療主要包括控制感染、液體復(fù)蘇、血管活性藥物應(yīng)用、機(jī)械通氣以及預(yù)防和治療并發(fā)癥等[7]，但是部分膿毒性休克患兒，對(duì)充分的液體復(fù)蘇及兒茶酚胺類藥物反應(yīng)不佳。究其原因，是因?yàn)橄喈?dāng)多的膿毒性休克病例存在可逆性的HPA軸功能不全，即RAI。現(xiàn)已證實(shí)低劑量(1 μg)ACTH刺激試驗(yàn)檢測(cè)兒童RAI有較高的敏感性和安全性[4]。故本研究采用1 μg ACTH刺激試驗(yàn)的方法納入研究對(duì)象。RAI患兒在ACTH刺激試驗(yàn)里呈現(xiàn)兩種不同的結(jié)果，一是基礎(chǔ)皮質(zhì)醇≥550 nmol·L-1，△max≤248 nmol·L-1，本研究將這類患兒設(shè)為基礎(chǔ)皮質(zhì)醇高ACTH刺激抵抗組(A組)；二是基礎(chǔ)皮質(zhì)醇<550 nmol·L-1，△max>248 nmol·L-1，本研究將這類患兒設(shè)為基礎(chǔ)皮質(zhì)醇低ACTH刺激敏感組(B組)。有研究發(fā)現(xiàn)后者皮質(zhì)醇水平可波動(dòng)在154.6～11 040.0 nmol·L-1之間(正常人群皮質(zhì)醇水平約為138.0～662.4 nmol·L-1)，范圍明顯增大[8-9]。但這種升高對(duì)機(jī)體控制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的需求仍顯不足，或糖皮質(zhì)激素受體親和力下降，靶器官對(duì)激素的利用不足[10]，表現(xiàn)為ACTH刺激的反應(yīng)性降低。有研究證實(shí)重癥患兒RAI發(fā)病率為31%[11]，膿毒癥休克小兒RAI的發(fā)病率為68%[12]。目前臨床推薦小劑量皮質(zhì)激素替代療法，但療效不一，故此本研究根據(jù)ACTH刺激試驗(yàn)呈現(xiàn)的不同結(jié)果將樣本分層。

對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響：膿毒性休克多為高排低阻型休克，激素替代治療后兩組患兒的平均動(dòng)脈壓及外周血管阻力都能升高，但是，基礎(chǔ)皮質(zhì)醇低ACTH刺激敏感組比基礎(chǔ)皮質(zhì)醇高ACTH刺激抵抗組提升得更顯著，而且前者也同時(shí)明顯地降低了心率、升高了中心靜脈壓，后者未見到心率及中心靜脈壓的改善。心排指數(shù)及肺毛細(xì)血管楔壓，每組治療前后的比較及兩組在相同時(shí)間點(diǎn)的比較，變化均不明顯，說明激素替代治療對(duì)心輸出量及肺循環(huán)狀態(tài)的改變無(wú)影響。這與Didier等的研究結(jié)果一致[13]。

對(duì)氧合功能的影響：膿毒性休克患兒常常合并不同程度的肺功能受損，嚴(yán)重者甚至有發(fā)生ARDS的可能，氧合功能障礙表現(xiàn)為PaO2降低及血乳酸含量、P(A-a)O2、O2extr增高。本研究中，兩組患兒以上指標(biāo)在激素治療前后均無(wú)明顯改善，兩組患兒在相同時(shí)間點(diǎn)上的比較也無(wú)顯著差異，表明激素應(yīng)用對(duì)膿毒性休克患兒氧合功能的改善并無(wú)作用。這與國(guó)內(nèi)李剛等的研究結(jié)果不一致[14]。

對(duì)臨床轉(zhuǎn)歸及預(yù)后的影響：小劑量氫化可的松使患者在血液動(dòng)力學(xué)方面更容易獲益并提高了存活率[15-17]，但是有的研究結(jié)果得出不同的結(jié)論，小劑量激素的治療不能降低膿毒性休克患者的病死率[18-19]。本研究顯示，和基礎(chǔ)皮質(zhì)醇高ACTH刺激抵抗組比較，基礎(chǔ)皮質(zhì)醇低ACTH刺激敏感組膿毒性休克患兒的部分預(yù)后更好，特別是28 d病死率降低，28 d生存率延長(zhǎng)，休克糾正時(shí)間縮短，而ICU住院時(shí)間延長(zhǎng)正是與其病死率降低及生存時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)。在PRISM-Ⅲ、SOFA、GCS等系統(tǒng)綜合評(píng)估上優(yōu)勢(shì)并不明顯，而且臨床并發(fā)癥的發(fā)生率也無(wú)明顯差異。提示本研究對(duì)膿毒性休克的認(rèn)知仍存在缺陷，在臨床上仍需要更多的努力，探求更加完備的治療策略。

有關(guān)膿毒性休克的糖皮質(zhì)激素替代治療，許多問題仍處于探討中，如RAI發(fā)病機(jī)理及ACTH刺激試驗(yàn)的局限性及改良等。本研究屬小樣本研究，其結(jié)論尚需要更多大樣本、多中心的研究支持。