得舒特、痛瀉寧、美常安聯(lián)合治療IBS-D 50例療效觀察

陳宏偉，趙巧飛

腹瀉型腸易激綜合征(irritable bowel syndrome diarrhea predominant, IBS-D)是臨床常見的消化道疾病，約占所有腸易激綜合征患者的1/3[1]。臨床以反復(fù)發(fā)作的腹痛伴隨松散便或水樣便為特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者生活及工作。以往由于缺乏特異性治療方法，且既往治療方法療效不佳，患者反復(fù)就醫(yī)，造成巨大的社會與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。依據(jù)羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)，IBS-D患者病理生理特點(diǎn)包含胃腸道傳輸加速、內(nèi)臟敏感性增高、消化道微生態(tài)異常、免疫功能紊亂、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)水平升高等[3]。結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，作者選擇匹維溴胺片、痛瀉寧顆粒和枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌三聯(lián)治療IBS-D患者48例，隨訪獲得良好療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料本院消化科門診就診的IBS-D患者48例，其中男性23例，女性25例，年齡20.9～65.7(31.80±1.39)歲，病程0.5～14(1.70±0.33) a，見表1。

表1 48例IBS-D患者基本資料

注：IBS-D:腹瀉型腸易激綜合征。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)符合羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于IBS-D的診斷標(biāo)準(zhǔn)：反復(fù)發(fā)作的腹痛，近3個月內(nèi)平均發(fā)作至少每周1天，伴有以下2項(xiàng)或2項(xiàng)以上癥狀：①與排便相關(guān)；②伴有排便頻率的改變；③伴有糞便性狀(外觀)改變。診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個月，近3個月符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中糞便性狀要求>1/4(25%)的排便為Bristol糞便性狀6型或7型，且<1/4的排便為Bristol糞便性狀1型或2型[3]。所有患者完善直腸指診、糞便常規(guī)(含寄生蟲及蟲卵)檢查以除外肛門直腸病變及腸道寄生蟲病或腸道感染。新發(fā)病例、年齡>45歲、持續(xù)頻繁水樣便及反復(fù)治療無效者，完善電子結(jié)腸鏡檢查除外器質(zhì)性病變。治療前2周停用所有影響腸道動力、敏感性及腸道菌群的藥物。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)①嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；②合并惡性腫瘤者；③合并其他類型胃腸道器質(zhì)性或功能性疾病者；④妊娠或哺乳者；④已知對藥物成分過敏者；⑤精神疾病患者。

1.4治療方法所有患者口服匹維溴胺片(得舒特，Abbott Products SAS，進(jìn)口藥品注冊證號：H20120127)50 mg，每日3次；痛瀉寧顆粒(重慶華森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20090043)5 g，每日3次；枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊(美常安，北京韓美藥品有限公司，國藥準(zhǔn)字S20030087)500 mg，每日3次。療程為4周，門診隨訪至療程結(jié)束后2周。治療前、后分別以問卷形式進(jìn)行癥狀評分。

1.5療效判定標(biāo)準(zhǔn)分別于用藥前及停藥后2周進(jìn)行基于腹痛程度、腹痛發(fā)作次數(shù)、排便次數(shù)、糞便性狀及癥狀是否影響工作或生活的癥狀評分，并計(jì)算治療前后癥狀積分減分率評價(jià)治療效果，以積分減分率<50%為無效，50%<減分率<85%為有效，減分率>85%為顯效。癥狀減分率(%)=[(治療前評分-治療后評分)/治療前評分]×100%?？傆行?%)=[(有效例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。癥狀評分系統(tǒng)設(shè)計(jì)如下(最高分22分，最低分0分)：①腹痛：腹痛程度0～10分，0分為無痛，10分為最痛；腹痛發(fā)作次數(shù)0～3分，0分為無發(fā)作或偶爾發(fā)作，1分為有時發(fā)作，2分為經(jīng)常發(fā)作，3分為持續(xù)或頻繁發(fā)作。②腹瀉：排便次數(shù)0～3分，0分為3日1次至1日3次，1分每日3～9次，2分為每日9～15次，3分為每日>15次；糞便性狀0～3分，0分為所有排便均為Bristol糞便性狀4型或5型，1分為25%～50%的排便為Bristol糞便性狀6型或7型，2分為50%～75%的排便為Bristol糞便性狀6型或7型，3分為>75%的排便為Bristol糞便性狀6型或7型。③是否影響工作或生活0～3分，0分為無影響；1分為輕微影響，需提醒才注意；2分為較大影響；3分為嚴(yán)重影響。

2 結(jié)果

2.1癥狀積分評價(jià)治療后患者腹痛程度、腹痛次數(shù)、排便次數(shù)、糞便性狀、對工作生活的影響程度各項(xiàng)評分及總體癥狀積分均較治療前顯著降低(6.76 VS 2.20，1.63 VS 0.57，1.65 VS 0.48，1.37 VS 0.41，1.34 VS 0.41，13.10 VS 4.00，均P<0.05)，見表2。提示匹維溴胺、痛瀉寧及枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌三聯(lián)療法在改善IBS-D患者的腹痛、腹瀉方面具有較好的療效，可顯著減輕癥狀對生活、工作的影響程度。

表2 治療前后癥狀評分差異性分析

2.2療效評價(jià)所有48例患者中，治療后顯效6.25%(3/48)，有效87.50%(42/48)，無效6.25%(3/48)，無顯著不良事件發(fā)生，總有效率93.75%(45/48)。提示匹維溴胺、痛瀉寧及枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌三聯(lián)療法改善IBS-D患者癥狀有效，見表3。

表3 治療前后癥狀積分減分率及療效評價(jià)

3 討論

隨著社會發(fā)展，生活壓力增加和環(huán)境改變成為現(xiàn)代生活最大的特點(diǎn)。功能性胃腸病，尤其是腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)，由于具有明顯的情緒及環(huán)境相關(guān)性，發(fā)病率日漸升高。

IBS的發(fā)病機(jī)制涉及遺傳學(xué)、生活應(yīng)激、飲食、胃腸運(yùn)動障礙、內(nèi)臟高敏感性、外周/中樞的感覺處理異常、自主神經(jīng)功能和下丘腦—垂體—腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA)軸功能異常、腸道感染、免疫功能紊亂、5-HT異常表達(dá)、腸道通透性異常、消化道微生態(tài)改變等因素[3]。IBS的治療，仍缺乏一個既有效又標(biāo)準(zhǔn)的流程。因反復(fù)發(fā)作并缺乏特異性治療，該病給患者造成了巨大的生活困擾，并顯著增加了社會醫(yī)療負(fù)擔(dān)[4]。

現(xiàn)有可選的治療方式多為針對發(fā)病機(jī)制環(huán)節(jié)的對癥治療，新的羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)建議對癥狀持續(xù)出現(xiàn)的患者，須根據(jù)其主要癥狀(便秘、腹瀉、腹痛)來指導(dǎo)臨床治療[3]。針對腹痛，目前可選用的藥物主要有平滑肌松弛劑、5-HT受體拮抗劑、阿片受體拮抗劑。有研究指出5-HT3受體拮抗劑阿洛司瓊可用于女性重度IBS-D治療，但證據(jù)有限，且有并發(fā)缺血性結(jié)腸炎和便秘的風(fēng)險(xiǎn)，該藥并未在我國獲批準(zhǔn)用于治療IBS-D[5]。由于存在誘發(fā)巨結(jié)腸、中毒性巨結(jié)腸風(fēng)險(xiǎn)，阿片受體拮抗劑洛哌丁胺鮮少用于治療IBS腹痛，但必要時可用于改善腹瀉癥狀。另一研究較多的阿片受體拮抗劑艾沙杜林(eluxadolin)在美國獲批用于治療IBS-D，但其生物利用度較低，且在緩解腹痛方面療效證據(jù)有限，我國尚未上市[6]。與以上兩種藥物相比，平滑肌松弛劑更安全，并有大量高質(zhì)量研究支持，臨床選用更多。匹維溴胺是一種高選擇性胃腸道細(xì)胞鈣離子通道拮抗劑。主要對結(jié)腸平滑肌具有高度選擇作用，通過阻斷鈣離子進(jìn)入腸壁平滑肌細(xì)胞，防止肌肉過度收縮而達(dá)到解痙作用。同時，匹維溴胺還能消除腸平滑肌的高反應(yīng)性，且不影響腸道自發(fā)性收縮，并能促進(jìn)其規(guī)律的動力推進(jìn)作用[5]。通過上述作用，匹維溴胺可改善IBS患者腹痛、腹瀉、便秘等癥狀。

研究顯示，IBS患者腸道中厚壁菌門豐度增高，擬桿菌(主要為雙歧桿菌)豐度降低，腸道菌群紊亂與IBS發(fā)病相關(guān)[1,7]。近年來出現(xiàn)了關(guān)于IBS患者治療方案中添加益生菌和益生元有益于改善IBS患者總體癥狀評分的報(bào)道[8-10]。雙歧桿菌、嗜乳酸桿菌、糞鏈球菌等益生菌可以改善患者腸道的微生態(tài)，改變大便的性狀，從而緩解腹痛、腹脹等臨床癥狀[11]。雖然目前尚未發(fā)現(xiàn)特異性的“IBS微生態(tài)群”，但多項(xiàng)研究均顯示與健康個體相比，IBS患者腸道擬桿菌數(shù)量減少，而且結(jié)合以往臨床經(jīng)驗(yàn)，作者選擇在IBS-D患者治療中加入枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌以調(diào)節(jié)入選患者腸道菌群。

在常規(guī)西藥治療以外，作者認(rèn)為傳統(tǒng)中醫(yī)藥獨(dú)特的整體觀念或許對IBS癥狀緩解有一定作用。IBS相關(guān)研究涉及最廣泛的中藥為“痛瀉要方”，研究顯示該組方在緩解腹痛、腹瀉方面有顯著療效[12]?，F(xiàn)有中成藥物制劑中，痛瀉寧顆粒調(diào)味青皮代替陳皮，薤白代替防風(fēng)，配合白芍、白術(shù)，有柔肝緩急、疏肝行氣、理脾運(yùn)濕的功效。其治療IBS的機(jī)制可能涉及拮抗乙酰膽堿釋放、降低腸道張力，解痙止痛[13]。方中白芍所含有的白芍總甙可通過抑制IL-6、IL-8、TNF-α合成，抑制炎癥細(xì)胞的黏附、聚集以及炎癥級聯(lián)反應(yīng)放大，減少黏膜破壞；通過上調(diào)IL-10表達(dá)進(jìn)一步抑制促炎介質(zhì)釋放，從而對腸黏膜進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)、抑制腸道局部炎癥，達(dá)到黏膜修復(fù)作用[14]。同時可通過抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，減少5-HT、組胺等遞質(zhì)的釋放，降低血清中5-HT等遞質(zhì)含量，減弱背角神經(jīng)元興奮性，提高內(nèi)臟痛閾以及抑制小腸平滑肌自發(fā)性收縮，緩解小腸功能推進(jìn)亢進(jìn)，減少腸蠕動，具有顯著的鎮(zhèn)痛和止瀉作用[15]。此外，有研究顯示痛瀉寧顆粒對多種腸道致病菌具有抑制作用，并能促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，有益于IBS癥狀改善[16]。

通過以上3種藥物聯(lián)合治療4周后，93.75%患者腹痛、腹瀉得到顯著緩解，平均癥狀積分減分率65.60%，未發(fā)生明確藥物相關(guān)不良反應(yīng)。這提示匹維溴胺片聯(lián)合痛瀉寧顆粒、枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊治療腹瀉型腸易激綜合征安全有效。

總之，本研究取得了良好的效果，但尚缺乏停藥后遠(yuǎn)期效果的評估及與單藥或與其他藥物聯(lián)合方案的聯(lián)合對比。IBS的治療需要綜合藥物、飲食、心理等多方面因素共同干預(yù)，如低麥膠飲食、催眠療法等，患者主動參與治療方案制定亦有助于提高治療效果。作者在后續(xù)的研究中將對納入飲食及心理干預(yù)的方案繼續(xù)研究觀察。目前對IBS的研究已經(jīng)很深入，但仍難以取得根治性療效。本研究表明，中醫(yī)中藥在提高IBS癥狀緩解率方面有較大作用，深入此方面研究或許可在IBS的治療中開拓新的領(lǐng)域，從而有助于推動根治IBS的研究進(jìn)程。