及其對(duì)骨代謝的作用

常靚，李悅，蔡俏，王琦，周陽

甲狀旁腺激素(PTH)是人體重要的激素之一，其主要功能是調(diào)節(jié)鈣磷代謝。尿毒癥患者腎功能衰竭，當(dāng)腎小球?yàn)V過率小于60 ml/min時(shí)會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(secondary hyperparathyroidism, SHPT)，失去對(duì)PTH有效地清除能力，導(dǎo)致PTH在體內(nèi)積存，它的發(fā)生機(jī)制與低鈣高磷的代謝紊亂、鈣敏感受體下調(diào)及活性維生素D水平下降等引起PTH調(diào)節(jié)障礙相關(guān)，引起PTH水平升高[1]。骨代謝紊亂是尿毒癥患者重要的并發(fā)癥之一，高PTH水平可使成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞數(shù)量增多并且活性增強(qiáng)，提高骨形成和骨吸收的轉(zhuǎn)化效率，使骨松質(zhì)周圍發(fā)生廣泛纖維化[2-3]。現(xiàn)分析導(dǎo)致尿毒癥患者甲狀旁腺激素水平異常的危險(xiǎn)因素，并觀察其對(duì)骨代謝的影響，為今后的臨床治療提供指導(dǎo)依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年5月—2017年12月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科收治的尿毒癥患者105例作為研究對(duì)象，男 61例，女44例，年齡29～67歲，中位年齡48歲，19例患者存在家族史。所有患者均有活性維生素D3沖擊治療史及透析史。病程6～47個(gè)月，中位病程為28個(gè)月?；A(chǔ)疾病包括慢性腎小球腎炎38例，糖尿病腎病29例，高血壓腎病22例，多囊腎及其他腎臟疾病16例。誘因包括高血壓、高血糖、泌尿系感染、藥物毒性及其他誘因。合并癥包括關(guān)節(jié)痛、肌無力、皮膚瘙癢、心腦血管疾病及貧血。

所有患者于入組前后均行低鹽低脂低磷、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，均給予常規(guī)劑量的鈣劑(碳酸鈣1.0g，1次/d)口服，凡治療過程中發(fā)現(xiàn)高鈣血癥則暫停補(bǔ)鈣藥物，待血鈣恢復(fù)正常水平后再繼續(xù)使用；依患者病情使用重組人促紅細(xì)胞生成素、鐵劑等藥物治療。72例患者B型超聲證實(shí)存在一側(cè)或兩側(cè)甲狀旁腺增大。KDOQI指南建議血液透析患者甲狀旁腺激素水平應(yīng)維持在150～300 pg/ml，據(jù)此將患者分為正常PTH組39例(150～300 pg/ml)，高PTH組66例(>300 pg/ml)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合慢性腎衰竭尿毒癥期的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為慢性腎衰竭尿毒癥期，行血液透析治療且PTH≥150 pg/ml；②年齡大于18周歲；③精神正常，自愿參加本次試驗(yàn)，能配合完成各項(xiàng)臨床指標(biāo)檢測(cè)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤史；②原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)或功能減退；③既往接受過甲狀旁腺全切或次全切除術(shù)的患者；④多器官功能衰竭的患者；⑤近期發(fā)生過感染、出血、創(chuàng)傷的患者。

1.3 透析方法 所有患者均采用動(dòng)靜脈內(nèi)瘺或股靜脈置管透析， 使用德國 Gambro Dialysatoren GmbH 公司生產(chǎn)的金寶GFSPlus12型號(hào)透析機(jī)透析， 德國 Fresenius Medical Care AG&Co.KGaA 公司生產(chǎn)的費(fèi)森尤斯 F6HPS/ F7HPS 型號(hào)聚砜膜透析器，膜材料為聚砜膜，消毒方式為流動(dòng)蒸汽消毒法，有效面積為 0.8～2.2 m2。每周透析2～3次，每次透析4 h。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 一般資料收集：包括患者透析齡、原發(fā)病、肝功能、電解質(zhì)、血脂、血紅蛋白、二氧化碳結(jié)合力(CO2CP)等，于治療前采集患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，離心(美國貝克曼庫爾特,Allegra X-22)取血清-70℃條件下保存待測(cè)，生化指標(biāo)采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定(美國貝克曼庫爾特,AU480)。

1.4.2 PTH測(cè)定： 各組受試者均于空腹12 h后于晨8：00抽取肘靜脈血2 ml，使用冷凍離心機(jī)取血清，使用全段甲狀膀腺激素測(cè)定試劑盒(化學(xué)發(fā)光法，生產(chǎn)廠家為Siemens Healthcare Diagnostics Inc)，對(duì)尿毒癥患者甲狀旁腺激素清除情況進(jìn)行檢測(cè)。

1.4.3 骨代謝指標(biāo)檢測(cè)：堿性磷酸酶(ALP)、血鈣(Ca)、血磷(P)采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定(美國貝克曼庫爾特,AU480)。

1.4.4 腎功能檢測(cè)：血清尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、尿素均采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定(美國貝克曼庫爾特,AU480)。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料比較 2組患者性別、透析齡、CO2CP、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血紅蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、三酰甘油(TG)和總膽固醇(TC)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，而年齡、BMI、原發(fā)疾病、誘因、合并癥、家族史和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)在2組中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

2.2 腎功能比較 血清SCr、BUN水平正常PTH組均低于高PTH組(P均<0.01),見表2。

2.3 相關(guān)性分析

2.3.1 影響PTH水平升高的單因素分析：以 PTH 的實(shí)測(cè)值為因變量，以表1、2中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量，進(jìn)行單因素分析 ，進(jìn)一步篩選影響PTH 水平的因素，結(jié)果顯示PTH 水平與透析齡、SCr、CO2CP、Hb、CRP具有相關(guān)性(P<0.01)，見表3。

表1 2組患者一般資料比較

表2 2組患者腎功能指標(biāo)比較

2.3.2 PTH水平影響因素Logistic回歸分析：取表3中變量P<0.05者進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示PTH水平升高與透析齡、BUN、SCr、CO2CP、CRP具有相關(guān)性(P<0.05)，見表4。

2.4 PTH水平對(duì)骨代謝指標(biāo)影響 結(jié)果顯示PTH水平與患者ALP、Ca和P水平有關(guān)(P均<0.05)，PTH水平越高 ，Ca水平越低(t=2.250，P=0.035)；PTH水平越高，P水平越高(t=-5.706，P<0.001)，見表5。

表3 影響PTH水平升高的單因素分析

3 討 論

PTH是重要的尿毒癥毒素之一，慢性腎衰竭患者普遍存在PTH水平異常[4]，PTH水平過高可造成全身多器官功能紊亂及軟組織鈣化。相關(guān)研究指出繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的終末期腎病患者發(fā)生心腦血管意外、猝死幾率明顯高于PTH正常的終末期腎病患者[5]，終末期腎臟病患者PTH水平與患者心腦血管疾病發(fā)生率及病死率呈U型分布，PTH水平高于500 pg/ml的患者，其病程中出現(xiàn)心腦血管意外、猝死的幾率明顯增加[6]。因此積極控制尿毒癥患者的PTH水平對(duì)其治療尤為重要。本研究對(duì)影響PTH水平的相關(guān)因素進(jìn)一步單因素及Logistic回歸分析，結(jié)果顯示透析齡、SCr、BUN、CO2CP、Hb、CRP為PTH水平的影響因素。

表4 PTH水平影響因素Logistic回歸分析

表5 2組患者骨代謝指標(biāo)比較

本研究分析結(jié)果顯示，高PTH組女性患者人數(shù)明顯多于正常PTH組，在正常PTH組中，男性多于女性。既往關(guān)于性激素與PTH 水平的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)雌激素水平與 PTH 水平呈反比，主要機(jī)制為雌激素可促進(jìn)機(jī)體對(duì)鈣的吸收，提高血鈣水平，抑制 PTH 的合成，有效緩解患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥[6]。老年女性患者絕經(jīng)后，體內(nèi)雌激素水平下降，不能有效抑制 PTH的生成，導(dǎo)致老年女性患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的發(fā)病率高于男性[7]，該機(jī)制與本研究結(jié)果密切相關(guān)。本研究中原發(fā)病為慢性腎小球腎炎患者人數(shù)最多，提示尿毒癥患者最常見發(fā)病原因?yàn)槁阅I小球腎炎，這與既往羅君華[8]研究結(jié)果相符，但原發(fā)病對(duì)尿毒癥患者PTH差異影響不大，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生化指標(biāo)BUN及SCr水平與腎功能的惡化程度直接相關(guān)[9]，BUN及SCr水平越高，患者腎功能越差，PTH水平升高，PTH和血磷的清除率越差，進(jìn)而加重繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，本研究結(jié)果顯示，高PTH組患者SCr明顯高于正常PTH組患者(P<0.001)，與之前研究相符合。尿毒癥患者腎小管分泌H+和重吸收HCO3-的能力減弱，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)代謝性酸中毒，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)代謝性酸中毒時(shí)，其活性維生素D合成能力減弱，刺激甲狀旁腺細(xì)分泌PTH，加重患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥[10-11]，本研究結(jié)果顯示，高PTH組患者CO2CP明顯低于正常 PTH 組患者(P<0.001)。貧血是SHPT的常見并發(fā)癥，由于慢性腎衰竭患者往往伴隨腎性貧血癥狀，其主要機(jī)制是腎功能衰竭時(shí)其合成促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)的能力降低，研究表明腎衰竭患者貧血程度隨腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)降低而加重，從而說明患者的貧血程度也反映了 GFR 降低程度。腎功能惡化加重了 PTH 在體內(nèi)的蓄積，導(dǎo)致 PTH 水平增高，過高的 PTH 水平可抑制體內(nèi)血紅細(xì)胞生成，加重慢性腎衰竭患者腎性貧血癥狀[12]，患者的腎性貧血癥狀與PTH 水平相互影響，形成惡性循環(huán)。本研究結(jié)果顯示，高 PTH 組患者 Hb 低于正常 PTH 組患者，說明隨著患者腎性貧血加重，PTH 水平呈增高趨勢(shì)。本研究中高 PTH 組患者 CRP 高于正常 PTH 組患者，炎性反應(yīng)刺激能夠使腎小球硬化、腎小管彈性減弱，且炎性因子可刺激腎小球系膜細(xì)胞增生、內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，進(jìn)一步引起腎損傷。既往研究表明，營養(yǎng)不良的尿毒癥患者甲狀旁腺功能低下的發(fā)生率高于營養(yǎng)情況正常的患者，本研究結(jié)果顯示高蛋白、高三酰甘油的患者PTH水平較高。

尿毒癥患者普遍存在骨代謝異常，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，血管鈣化等并發(fā)癥，引起患者神經(jīng)、骨骼、血液等多系統(tǒng)損害，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[13-15]。臨床上對(duì)于PTH大于500 pg/ml的患者可診斷為高轉(zhuǎn)化型骨病，高轉(zhuǎn)化型骨病也稱甲狀旁腺功能亢進(jìn)性骨病，其主要的病理學(xué)特征是骨松質(zhì)及骨皮質(zhì)周圍出現(xiàn)廣泛纖維化[16]。ALP主要分布在人體骨骼、肌肉、肝、腎等組織器官內(nèi)，當(dāng)腎衰竭患者出現(xiàn)腎性骨病或橫紋肌溶解時(shí)，可出現(xiàn)ALP的升高[17]。本研究結(jié)果顯示，高PTH組ALP水平明顯高于PTH正常組，該結(jié)果提示患者ALP水平隨PTH水平的升高而升高。血Ca、血P是重要的骨代謝指標(biāo)，尿毒癥患者普遍伴有低鈣血癥、高磷血癥，臨床中可通過觀察2項(xiàng)指標(biāo)評(píng)估患者的病情嚴(yán)重度。終末期腎臟病患者由于體內(nèi)活化維生素 D 合成不足，其對(duì)鈣的吸收較差，并且終末期腎臟病患者普遍存在高磷血癥，刺激甲狀旁腺激素的過度分泌，導(dǎo)致患者出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，PTH可促進(jìn)骨骼中的鈣離子入血，對(duì)骨骼有“破骨”作用，機(jī)體反饋性生成降鈣素，降鈣素可促進(jìn)血液中的鈣離子進(jìn)入骨骼，對(duì)骨骼起“成骨”作用，通過上述調(diào)解維持骨骼中鈣離子的含量，但體內(nèi)分泌的降鈣素進(jìn)一步降低了血液中的鈣濃度，加重了患者的低鈣血癥[18]。本研究結(jié)果顯示PTH水平與患者Ca和P水平密切相關(guān)，Ca水平越低，P水平越高，PTH水平越高。并且過高的PTH水平促進(jìn)骨骼中的鈣磷釋放入血，進(jìn)一步加重高磷血癥，形成惡性循環(huán)。

綜上所述，尿毒癥患者PTH過高與多種因素密切相關(guān)，這些因素相互作用、相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)，加快了疾病的進(jìn)展。因此，明確影響尿毒癥患者PTH過高的相關(guān)因素，進(jìn)行有針對(duì)性的治療，是將來研究中的重要任務(wù)。但本研究的結(jié)果仍需嚴(yán)格的前瞻性研究來補(bǔ)充，并進(jìn)行進(jìn)一步的研究認(rèn)證。

利益沖突：無

作者貢獻(xiàn)聲明：

常靚：課題設(shè)計(jì)，整理資料，論文撰寫；李悅、蔡俏：表格設(shè)計(jì)，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；王琦：臨床資料搜集；周陽：提出思路，修改論文