嚴重創(chuàng)傷失血多器官功能不全綜合征患者胰島β細胞功能與炎性反應、主要臟器功能的關(guān)系

許慧慧，陳志樂，孟云霞，于航，吳維雄

多器官功能不全綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的定義是患者發(fā)生嚴重創(chuàng)傷后所出現(xiàn)≥2個重要組織器官(不包括原發(fā)性損傷的組織或器官)功能不全或紊亂的綜合征，如手術(shù)后或者外傷等所出現(xiàn)的大出血[1-2]。該種疾病常常涉及到人體的多種組織和器官，特別是心、肝、腎等重要臟器的功能不全。流行病學調(diào)查顯示，MODS晚期的患者出現(xiàn)多臟器功能衰竭和病死率極高，成為患者死亡的主要原因之一[3]?；颊咴诔霈F(xiàn)嚴重創(chuàng)傷后，合并出現(xiàn)全身炎性反應綜合征與應激性高血糖的狀態(tài)，均可以促進MODS的進展，甚而出現(xiàn)嚴重創(chuàng)傷后的高血糖狀態(tài)、感染狀態(tài)與MODS之間互相促進，形成惡性循環(huán)，而胰島β細胞功能不全在其中扮演了較為重要的角色，特別對于高血糖的反應較為敏感[4-6]。研究顯示多種血清因子都可以作為炎性反應的標記物[7]。目前文獻顯示，出現(xiàn)嚴重創(chuàng)傷或者感染的兒童患者，如果出現(xiàn)MODS合并高血糖則一般認為預后不佳[8]。但是嚴重創(chuàng)傷后發(fā)生MODS的高血糖患者胰島β細胞功能出現(xiàn)何種變化，以及所出現(xiàn)的變化同炎性反應與其他主要臟器功能變化之間的相關(guān)性，尚缺乏文獻報道。有鑒于此，現(xiàn)對嚴重創(chuàng)傷失血多器官功能不全綜合征患者胰島β細胞功能與炎性反應和主要臟器功能的關(guān)系進行分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年2月—2017年11月海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科救治的嚴重創(chuàng)傷失血多臟器功能不全綜合征患者146例(死亡73例為A組，存活73例為B組)及同時期在醫(yī)院體檢的健康者73例(C組)的資料進行回顧性分析。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①創(chuàng)傷失血MODS的診斷標準符合參考文獻[9]；②失血量>1 500 ml或治療24小時內(nèi)失血量>外周血量的30%，伴有不同程度低血容量休克；③入院治療前未合并有糖尿病等對血糖水平產(chǎn)生影響的疾病。(2)排除標準：①糖尿病患者或糖耐量異常者；②使用胰島素治療者；③重要臟器功能不全者；④數(shù)據(jù)不完整，無法滿足本研究分析需要。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 基線資料統(tǒng)計： 統(tǒng)計記錄3組受試者的性別、年齡、BMI、誘因、病程、基礎(chǔ)疾病等情況。

1.3.2 血糖與胰島素指標檢測： 據(jù)患者的體質(zhì)量，按照75 g/kg的量給予患者進行快速葡萄糖注射，在30 min后再次抽血對血糖(GLU30)和胰島素(INS30)水平進行測定。計算患者的胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)，HOMA-β=(20×INS0)/(FPG-3.5)[10]。計算患者的ΔINS30/ΔGLU30，ΔINS30/ΔGLU30=(INS30-INS0)/(GLU30-FPG)[11]。利用美國貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀以酶法測定血糖，試劑盒購自上海酶研生物科技有限公司。胰島素測試使用羅氏電化學放光法，利用羅氏e604全自動電化學放光儀測定，試劑盒購自羅氏診斷產(chǎn)品有限公司。

1.3.3 肝腎和心肌功能主要指標檢測： 抽取受試者空腹肘部靜脈血5 ml，離心后取上層血清，放入-70℃低溫冰箱內(nèi)待用。用美國貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀以酶聯(lián)免疫吸附法測定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血肌酐(SCr)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)，試劑盒購自上海酶研生物科技有限公司。

1.3.4 血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平檢測： 取血清利用美國貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀以酶聯(lián)免疫吸附法測定TNF-α，試劑盒購自上海哈靈生物科技有限公司。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料比較 3組受試者性別、年齡、體質(zhì)量比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；A組與B組發(fā)病誘因、病程、基礎(chǔ)疾病比較差異亦無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 空腹糖負荷后血糖與胰島素水平指標比較 A組、B組FPG、INS0、GLU30、INS30均高于C組，HOMA-β、ΔINS30/ΔGLU30均低于C組(P<0.01)；A組FPG、INS0、GLU30、INS30均高于B組，HOMA-β、ΔINS30/ΔGLU30低于B組(P<0.05)，見表2。

2.3 肝腎和心肌功能主要指標比較 3組患者的ALT、SCr、CK-MB水平比較差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，組間兩兩比較差異亦均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表3。

表1 3組受試者一般臨床資料比較

表2 3組受試者空腹糖負荷后血糖與胰島素水平比較

注：與C組比較，aP<0.01；與A組比較，bP<0.05

表4 HOMA-β、ΔINS30/ΔGLU30與主要臟器功能指標和炎性因子的相關(guān)性分析

表3 3組肝腎和心肌功能指標比較

注：與C組比較，aP<0.01；與A組比較，bP<0.01

2.4 血清TNF-α水平比較 A組、B組血清TNF-α水平分別為(143.60±21.38)ng/L、(75.80±13.17)ng/L，均高于C組(38.55±8.40)ng/L，差異有統(tǒng)計學意義(t/P=39.073/<0.001,20.374/<0.001);A組血清TNF-α水平顯著高于B組，差異有統(tǒng)計學意義(t=23.069，P<0.001)。

2.5 相關(guān)性分析 HOMA-β、ΔINS30/ΔGLU30與主要臟器功能指標和炎性因子之間均呈負相關(guān)(P<0.05)，見表4。

3 討 論

嚴重創(chuàng)傷患者體內(nèi)大多處于紊亂的代謝狀態(tài)，一方面由于創(chuàng)傷所導致身體的代謝狀態(tài)增加，以盡快恢復損傷：另一方面又會出現(xiàn)應激性的高血糖狀態(tài)，使能量代謝過程存在障礙。研究顯示，嚴重創(chuàng)傷高血糖不僅同胰島素抵抗關(guān)系密切，而且同胰島β細胞分泌胰島素量有關(guān)聯(lián)[12-13]。嚴重創(chuàng)傷之后高血糖與MODS、炎性反應也具有著緊密的聯(lián)系，三者相互促進，臨床工作中可見嚴重創(chuàng)傷高血糖患者出現(xiàn)MODS與炎性反應的可能性明顯高于血糖正常的患者[14]。而對于三者之間相關(guān)性研究，也是醫(yī)學界的熱點問題之一。

本結(jié)果顯示，嚴重創(chuàng)傷失血多臟器功能不全的患者無論結(jié)局是存活還是死亡，其空腹血糖與糖負荷30 min后的血糖水平均顯著高于健康者，而且死亡者又高于存活者，由此提示患者發(fā)生嚴重創(chuàng)傷后，血糖水平對于判斷疾病的嚴重程度和患者預后具有重要的參考意義。

嚴重創(chuàng)傷MODS的定義是人體多個器官的功能不全，無法完全發(fā)揮原有作用，但不是衰竭[15-16]。本組嚴重創(chuàng)傷失血MODS的全部患者，無論結(jié)局是生存或者死亡，均存在著重要臟器的功能不全問題。本研究中以腎、肝和心肌功能作為衡量指標，主要是因為其實驗室檢測技術(shù)操作方便、技術(shù)成熟、結(jié)果可靠，對于早期發(fā)現(xiàn)嚴重創(chuàng)傷MODS患者相應臟器功能不全的靈敏度較高。有研究認為人體器官的功能不全與衰竭是兩種不同的表現(xiàn)，如果只是臟器功能不全，患者并不一定具有典型的臨床表現(xiàn)[17-18]；當患者出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)時，大多已經(jīng)是器官衰竭晚期，此時欲恢復正常功能已極為困難，因此，患者的病死率非常高。故對患者MODS的早期預警、早期干預顯得極為重要。

胰島是人體內(nèi)非常重要的組織，又是人體內(nèi)惟一可以分泌胰島素的細胞，與人體血糖濃度控制關(guān)系密切。所以對于胰島β細胞功能的評估不僅需要考慮胰島素的分泌能力，還需要將血糖刺激水平和血糖控制水平納入考慮范圍內(nèi)[19]。胰島β細胞的功能可以代償性的拮抗胰島素的效果，將血糖維持在正常范圍內(nèi)，所以一旦出現(xiàn)空腹血糖持續(xù)增高的情況，則一般認為是胰島β細胞功能不全。有研究顯示無論是Ⅰ型還是Ⅱ型糖尿病患者，胰島β細胞功能均有缺陷[20]。胰島β細胞的功能主要是：基礎(chǔ)水平的胰島素分泌，糖負荷之后快速分泌胰島素。本結(jié)果顯示，嚴重創(chuàng)傷失血MODS患者無論生存還是死亡的，其HOMA-β、ΔINS30/ΔGLU30等胰島β細胞功能指標均出現(xiàn)了降低，而且死亡患者的數(shù)值均低于生存患者，提示該種疾病的患者均存在著胰島β細胞功能不全，而且與疾病的嚴重程度之間相關(guān)。

嚴重創(chuàng)傷MODS患者的胰島β細胞功能不全與炎性反應也具有關(guān)聯(lián)性。本結(jié)果顯示，死亡者的各類感染性炎性因子水平明顯增高。人體出現(xiàn)嚴重創(chuàng)傷而且血液大量丟失之后，出現(xiàn)低血容量性休克與缺血缺氧狀態(tài)，均會對胰島β細胞構(gòu)成傷害，而且出現(xiàn)嚴重創(chuàng)傷之后缺血再灌注的損傷會導致腸道屏障被破壞，發(fā)生腸源性感染與內(nèi)毒素血癥，也會導致血TNF-α等炎性因子出現(xiàn)繼發(fā)性的增高，對胰島β細胞構(gòu)成損傷，這也可能是嚴重創(chuàng)傷失血MODS患者出現(xiàn)胰島β細胞損傷的重要原因之一[21-23]。應該注意的是：患者出現(xiàn)嚴重創(chuàng)傷后并發(fā)胰島β細胞損傷，并且已經(jīng)出現(xiàn)了血糖增高和尿糖陽性，也不一定會出現(xiàn)經(jīng)典的臨床癥狀；但是此時出現(xiàn)代謝性酸中毒與電解質(zhì)紊亂的可能性較高，會導致患者出現(xiàn)死亡。嚴重創(chuàng)傷后出現(xiàn)的胰島β細胞損傷不同于糖尿病，糖尿病基本是慢性長期損傷，而嚴重創(chuàng)傷后的胰島β細胞為急性損傷，提示在患者出現(xiàn)嚴重創(chuàng)傷后對于胰島β細胞功能的保護是搶救的重要措施之一。

由于本研究條件所限，納入的樣本量較少，希望未來有機會進行更大規(guī)模的隨機對照研究，對本研究的結(jié)果進行深入驗證。

綜上所述，嚴重創(chuàng)傷失血多器官功能不全綜合征患者胰島β細胞功能與感染炎性反應和主要臟器功能之間關(guān)系密切，如果在疾病早期使用胰島素控制血糖，并且配合抗炎與抗氧化治療，保護胰島β細胞，對于嚴重創(chuàng)傷MODS患者的救治意義重大。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

許慧慧，陳志樂：提出研究方向、思路和選題，撰寫論文，論文終審；孟云霞：設(shè)計研究方案、研究流程；于航：實施研究過程，數(shù)據(jù)收集，分析整理；文獻調(diào)研與整理；吳維雄：設(shè)計論文框架，撰寫論文