乳頭狀腎細胞癌60例臨床特點及預后相關(guān)因素分析

李世杰， 陳小楠， 吳斌

乳頭狀腎細胞癌(papillary renal cell carcinoma，PRCC)在腎細胞癌類型中占7%～14%[1]。PRCC分為Ⅰ型和Ⅱ型兩個亞型，Ⅰ型預后優(yōu)于Ⅱ型[2-3]。PRCC患者血管造影大多表現(xiàn)為乏血管或無血管，明顯不同于最常見的腎透明細胞癌。PRCC病理分期及組織學分級均優(yōu)于腎透明細胞癌，復發(fā)及轉(zhuǎn)移較為少見，腫瘤特異性生存率較高。盡管PRCC預后較好，但已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移和組織病理級別較高的患者預后較差，且術(shù)后大多需要輔助治療。目前，PRCC仍無標準治療方案，國內(nèi)研究不多。為提高對本病的診治水平，我們分析乳頭狀腎細胞癌的臨床病理特征，探討其診療及預后因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2008年1月至2017年12月中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院泌尿外科收治的60例PRCC患者臨床資料。男41例，女19例。年齡37～80歲。36例(60.0%)為健康體檢時發(fā)現(xiàn)，8例(13.3%)以肉眼血尿就診，10例(16.7%)以腰部脹痛不適就診，6例(10.0%)合并其他疾病于檢查時發(fā)現(xiàn)。病變位于左腎34例(58.0%)，右腎26例(42.0%)，所有腫瘤均為單側(cè)病變。60例患者術(shù)前均行B超檢查，35例為圓形或橢圓形實性腫物，邊界清楚，內(nèi)部呈低回聲，CDFI未檢出明顯血流信號；18例腫物邊界不清，內(nèi)部回聲不均勻，部分有液性回聲；7例稍高回聲，CDFI可檢出少許血流信號，腫瘤包膜不完整，內(nèi)部回聲不均勻。50例行腹部或泌尿系增強CT、MRI，平掃象表現(xiàn)為腫物與腎實質(zhì)密度接近或比腎實質(zhì)稍低，腫物大多呈圓形，包膜多完整；增強后，腫物無明顯增強，或呈弱強化，但為實性，腎皮髓期、實質(zhì)期和排泄期強化程度明顯弱于腎皮質(zhì)，弱于或相仿于腎髓質(zhì)(圖1)。MRI中呈T2WI混雜低信號改變的實性占位。根據(jù)腫瘤大小、位置及腫瘤分期不同選擇不同的手術(shù)方式。本文行根治性腎切除術(shù)44例(73.3%)，其中腹腔鏡手術(shù)22例；行腎部分切除術(shù)16例(26.7%)，其中腹腔鏡手術(shù)6例。

圖1 PRCC患者CT平掃及增強掃描CT平掃時稍低密度腫塊影，突出于腎臟，增強掃描顯示腫物不均勻弱強化(箭頭)

1.2 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料以率(%)表示，組間資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，計量資料采用秩和檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，預后影響因素的單因素分析采用Log-rank檢驗，多因素Cox回歸模型對單因素分析中有意義的因素進行分析計算。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 組織病理 60例患者病理診斷均為乳頭狀腎細胞癌，其中Ⅰ型35例，Ⅱ型25例。二者鏡下所見形態(tài)學結(jié)構(gòu)有明顯差異：Ⅰ型PRCC為小而圓細胞核，核仁不明顯，胞質(zhì)淡染，可見乳頭或小管狀結(jié)構(gòu)，瘤細胞單層排列，更易見到泡沫狀巨噬細胞和砂粒體。Ⅱ型PRCC主要由乳頭狀結(jié)構(gòu)組成，瘤細胞假復層排列，核分級高，胞質(zhì)嗜酸豐富，泡沫狀巨噬細胞和砂粒體罕見。腫瘤最大直徑為1.2～12.0 cm，平均5.0 cm。腫瘤TNM分期：pT1～T2期51例(85.0%)，pT3～T4期9例(15.0%)。Fuhrman分級：Ⅰ～Ⅱ級49例，Ⅲ～Ⅳ級11例。

2.2 治療情況及結(jié)果 60例患者手術(shù)均成功。本組隨訪時間9～108個月，中位隨訪時間44個月。60例患者中6例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，6例伴有癌栓，5例出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移(其中肺轉(zhuǎn)移3例，骨轉(zhuǎn)移1例，肝轉(zhuǎn)移1例)，6例死亡。60例患者1、3、5年生存率分別為98.3%，89.5%、86.7%。

2.3 PRCC預后相關(guān)因素分析 如表1所示，Log-rank檢驗單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤病理分級(P<0.05)、病理分型(P<0.05)、是否有遠處轉(zhuǎn)移(P<0.05)與患者生存時間有關(guān)，患者性別、年齡、腫瘤直徑、有無初發(fā)癥狀、手術(shù)方式、TNM分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及有無合并癌栓等與患者生存時間無關(guān)(P>0.05)，而Cox多因素回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤病理分級是PRCC患者生存時間的獨立影響因子(P<0.05)，詳見圖2。

表1 乳頭狀腎細胞癌預后相關(guān)因素分析

影響預后相關(guān)因素單因素分析多因素分析HR95%CIP值HR95%CIP值性別(男比女)0.5420.089～3.8600.578年齡(>50歲比≤50歲)0.1680.032～1.1380.069腫瘤直徑(>5 cm比≤5 cm)1.1970.148～9.5160.872初發(fā)癥狀(有比無)1.0790.183～6.3790.933手術(shù)方式(全切比部分切)1.7530.262～13.2700.533病理分型(Ⅱ型比Ⅰ型)7.3651.170～45.9500.0355.5230.507～60.1650.161Fuhrman分級(Ⅲ/Ⅳ比Ⅰ/Ⅱ)10.8306.309～327.7000.00020.4191.973～211.3340.011腫瘤分期(Ⅲ/Ⅳ比Ⅰ/Ⅱ)0.3140.242～4.0910.397淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(有比無)3.0090.141～6.4400.497遠處轉(zhuǎn)移(有比無)6.2531.683～63.9900.0211.0450.130～8.4020.967合并癌栓(有比無)2.4900.177～77.9300.398

圖2 病理分級與PRCC患者總生存期的關(guān)系

3 討論

PRCC臨床上較少見，長期以來認為是有著明顯不同于其他類型腎細胞癌特點的腎癌亞型[4-5]。PRCC臨床預后不同于常見的透明細胞癌。細胞遺傳學和分子生物學研究顯示其具有獨立的遺傳學表型[6]，預后優(yōu)于腎透明細胞癌，一些臨床及病理特征包括腫瘤分期、分級和病理類型等因素被認為與預后相關(guān)[7]。因其發(fā)病率、病死率均較低，目前對其臨床病理特征及預后相關(guān)因素的研究仍待進一步完善。

PRCC與其他類型的腎細胞癌一致，絕大多數(shù)是體檢時B超或CT檢查偶然發(fā)現(xiàn)，部分患者可見腎癌典型表現(xiàn)：血尿、腰痛、腹部腫塊，但僅為少數(shù)，且診斷時大多已為晚期。部分患者出現(xiàn)副瘤綜合征，表現(xiàn)為紅細胞增多、發(fā)熱、高血壓、貧血、體重減輕等。本研究中患者健康體檢時偶然發(fā)現(xiàn)腫瘤占60.0%，肉眼血尿占13.3%，腰部酸脹不適占16.7%，10.0%患者因合并其他疾病于檢查時發(fā)現(xiàn)。國內(nèi)PRCC患者相比國外患者，年齡趨向年輕化，可能表明該腫瘤的種族差異。

PRCC是一個乏血管腫瘤[8]，我們發(fā)現(xiàn)，其在增強CT檢查中多呈等密度或囊實性，增強掃描皮質(zhì)期實性部分強化不明顯，實質(zhì)期、分泌期延遲強化。且Ⅱ型PRCC增強后較Ⅰ型CT值高，可能與Ⅱ型腫瘤間質(zhì)中血管數(shù)量相對較豐富有關(guān)[9-10]，有助于術(shù)前鑒別診斷。PRCC影像學特點缺乏特異性，最終只能依據(jù)病理學檢查確診。與腎透明細胞癌相比，PRCC生長較緩慢，常有包膜，向周圍組織浸潤或遠處轉(zhuǎn)移者少見，大多數(shù)腫瘤TNM分期較低。Delahunt和Eble基于PRCC的細胞病理學特征，將PRCC分為Ⅰ型和Ⅱ型兩個亞型，且與Ⅰ型相比，Ⅱ型PRCC患者更年輕，腫瘤體積更大，病理分級中Ⅲ級或Ⅳ級更多[2]。Allory等[11]進行了PRCC形態(tài)學分型對預后的系列研究，提示腫瘤分型及臨床分期與預后明顯相關(guān)，Ⅰ型預后明顯優(yōu)于Ⅱ型。本文60例中50例乳頭狀結(jié)構(gòu)>50.0%，10例乳頭狀結(jié)構(gòu)>75.0%。Ⅰ型PRCC核分級常為低級別；發(fā)現(xiàn)時腫瘤往往位于腎內(nèi)，且常有完整包膜。Ⅱ型PRCC核分級常為高級別；發(fā)現(xiàn)時往往已侵襲腎外組織，亦可累及腎盂，腫瘤常具有部分包膜，可伴出血囊性變及大片壞死[12]。本文11例Ⅲ～Ⅳ級中Ⅱ型PRCC占6例(54.0%)，其中多伴有出血及壞死。免疫組化染色結(jié)果顯示，在PRCC組織CK7、上皮膜抗原、波形蛋白、AMACR等常呈陽性表達。其中CK7和AMACR具有高度特異性及敏感性，CK7表達陽性率達90.0%以上，在非PRCC組織CK7、AMACR表達常為陰性[13]。PRCC在影像學及生物學的特異性可能與其細胞遺傳特征性有關(guān)，PRCC常起源于腎遠曲小管，染色體分析常表現(xiàn)為7、12、16、17、20號染色體三體及Y染色體丟失[14]，其中Y染色體丟失可能與男性比女性發(fā)病率高有關(guān)。研究顯示，c-MET、PTEN抑癌基因失活、RET蛋白質(zhì)過度表達也可能與PRCC發(fā)病有關(guān)[15]。

PRCC臨床分期多為高分化、低分期腫瘤，侵犯腎靜脈或下腔靜脈、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移少見[16]。本文60例中，pT1～T2期51例(85.0%)，pT3～T4期9例(15.0%)，總體分期較早，與文獻報道結(jié)果基本一致。6例患者(10.0%)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中腎門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例，腔靜脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例。5例(8.3%)合并癌栓，其中腎靜脈癌栓3例，腎靜脈并腔靜脈癌栓2例。

腹腔鏡下根治性腎切除術(shù)已逐漸成為PRCC首選治療方法，近年來對惡性度較低的局灶性腫瘤特別是腫瘤呈外生性生長者采用保留腎單位手術(shù)，既能減輕患者痛苦，又能最大限度保護腎功能，傳統(tǒng)開放手術(shù)應用逐漸減少。腎癌對放、化療均不敏感。免疫治療用于局限性腎癌或局部進展腎癌術(shù)后輔助治療的療效不肯定，能否用于預防術(shù)后腫瘤復發(fā)尚無定論，主要以干擾素(INF-a)、白介素2(IL-2)為代表。本文患者14例術(shù)后行IFN-a 300萬U隔日肌內(nèi)注射，6例行IL-2 300萬U隔日肌內(nèi)注射輔助治療，療程3～6個月，均無復發(fā)及轉(zhuǎn)移，提示腎癌術(shù)后免疫治療可能有一定療效，但也可能與PRCC患者本身惡性程度較低有關(guān)。

復發(fā)、轉(zhuǎn)移性PRCC一般采用以內(nèi)科為主的綜合治療，外科手術(shù)主要為輔助手段，如患者身體條件允許，或存在孤立的轉(zhuǎn)移瘤，可行手術(shù)切除。中、高劑量干擾素可作為治療轉(zhuǎn)移性PRCC的基本用藥。目前靶向治療藥物(索拉菲尼，舒尼替尼等)作為轉(zhuǎn)移性腎癌的一、二線治療用藥，也顯著延長了復發(fā)轉(zhuǎn)移性PRCC的總生存期，其針對轉(zhuǎn)移性PRCC或晚期非透明細胞癌具有一定的優(yōu)越性，Choueiri等[17]報道舒尼替尼和索拉非尼治療轉(zhuǎn)移性PRCC總緩解率為4.8%，無進展生存期為7.6個月。本文1例因肺轉(zhuǎn)移行舒尼替尼靶向治療，無進展生存期39個月。

PRCC的預后優(yōu)于腎透明細胞癌。Patard等[18]研究顯示，腎透明細胞癌、乳頭狀腎細胞癌和腎嫌色細胞癌的5年生存率分別為73.2%、79.4%和87.9%。PRCC預后較好可能與其低分期低分級、低度惡性潛能有關(guān)。高明珠等[19]分析了國內(nèi)單中心64例PRCC患者的隨訪資料，結(jié)果顯示I型和Ⅱ型PRCC患者的5年生存率分別為88.9%和55.8%。本研究共有6例患者死亡，患者1、3、5年生存率分別為98.3%，89.5%、86.7%，生存率略高于國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果，可能與本研究樣本量相對較小且患者腫瘤分期分級較早有關(guān)。本研究中，病理分級為Ⅰ～Ⅱ級占81.7%，Ⅲ～Ⅳ級占18.3%，與Herrmann等[20]研究結(jié)果相似，顯示病理分級是PRCC患者生存時間的獨立影響因素，說明病理級別的高低可能與患者預后密切相關(guān)。

總之，乳頭狀腎細胞癌是臨床少見且預后較好的腎腫瘤，其臨床表現(xiàn)與其他類型腎細胞癌相似，但在影像學表現(xiàn)、病理形態(tài)和生物學行為上均與其他類型腎細胞癌存在明顯差異。確診需病理檢查及免疫組化?？傮w預后較好，Ⅰ型PRCC預后優(yōu)于Ⅱ型PRCC。根治性腎切除術(shù)及保留腎單位手術(shù)是主要治療方式。病理分級是影響PRCC患者生存時間的重要因素。