骨質(zhì)疏松合并骨關(guān)節(jié)炎的治療研究進(jìn)展

戴遠(yuǎn)艦綜述肖歡審校

1.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，海南 ?？?570102；2.海南醫(yī)學(xué)院，海口 海南 571199

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)及骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是中國常見的老年疾病，是影響老年人生活質(zhì)量的主要骨與關(guān)節(jié)疾病。OA是長期以來困擾骨質(zhì)疏松患者的問題，其中以膝蓋痛和腰椎痛最為常見。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)OP和OA呈正相關(guān)，相互促進(jìn)[1-3]。因此設(shè)計(jì)出適合OP合并OA患者的康復(fù)訓(xùn)練方案具有一定的臨床意義。本文就抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合針對(duì)性康復(fù)訓(xùn)練治療OP合并OA的可行性展開論述。

1 康復(fù)訓(xùn)練的理論研究

在骨陷窩-骨小管系統(tǒng)中，負(fù)責(zé)液流感知機(jī)械壓骨單位里的骨小管對(duì)來自外界的生理性機(jī)械負(fù)荷特別敏感。當(dāng)骨骼應(yīng)力時(shí)，骨小管會(huì)有不同程度的變形，進(jìn)而使骨陷窩-微管系統(tǒng)內(nèi)液體流動(dòng)。流動(dòng)的液體參與了骨細(xì)胞機(jī)械信號(hào)傳導(dǎo)過程，以調(diào)節(jié)骨細(xì)胞的新陳代謝。在無應(yīng)力的狀態(tài)下，骨陷窩-微管系統(tǒng)內(nèi)液體不會(huì)流動(dòng)。宇航員在太空處于失重狀態(tài)，骨骼沒有應(yīng)力，因此，骨小管里的液體流動(dòng)不夠，影響骨單位的新陳代謝。運(yùn)動(dòng)對(duì)骨健康的重要作用是骨組織的顯微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)所決定的。物理治療即康復(fù)訓(xùn)練。嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥和骨折的患者應(yīng)當(dāng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下，進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹鲃?dòng)運(yùn)動(dòng)或被動(dòng)運(yùn)動(dòng)。科學(xué)的訓(xùn)練對(duì)于骨質(zhì)疏松患者同樣重要。NORIMOTO等[4]比較了骨質(zhì)疏松性椎體骨折(osteoporotic vertebral fractures，OVF)的兩種保守治療方法。早期康復(fù)是OVF的有效治療方法，可最大程度地降低廢用綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，保持受傷前的日常生活能力(activities of daily living，ADL)狀態(tài)，并減少醫(yī)療費(fèi)用。糖尿病患者肌肉骨骼疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎不是運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的禁忌證[5]。

2 唑來膦酸在OP中的應(yīng)用

雙膦酸鹽類藥物有緩慢釋放、長期保持有效濃度的特點(diǎn)，可與骨基質(zhì)表面產(chǎn)生極強(qiáng)的親和力，抑制骨基質(zhì)重吸收[6]。DHILLON等[7]認(rèn)為唑來膦酸在骨質(zhì)疏松癥治療中的作用，對(duì)于一般耐受性良好的骨質(zhì)疏松患者，使用唑來膦酸每年一次5 mg續(xù)貫與锝99亞甲基二磷酸鹽，它們有可能改善某些患者的依從性。BOONEN等[8]認(rèn)為一年一次靜脈注射唑來膦酸(Zoledronic acid，ZOL)5 mg耐受性良好，即使在近期髖部骨折的體弱老年男性中也是如此。這項(xiàng)研究的安全性結(jié)果與之前觀察到的結(jié)果相似。性別并不影響ZOL治療骨質(zhì)疏松癥的安全性和有效性。一項(xiàng)納入雙膦酸鹽治療糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥(glucocorticoid.induced osteoporosis，GIOP)效果不佳的研究顯示，轉(zhuǎn)換為地舒單抗及特立帕肽治療2年，兩組患者腰椎骨密度明顯增加，且安全性相當(dāng)[9]。雙膦酸鹽類藥物的抑制破骨作用在停藥后也會(huì)維持?jǐn)?shù)年。

3 地舒單抗在骨折患者中的應(yīng)用

地舒單抗(Denosumab)對(duì)于骨重建的作用可以通過一些骨更新標(biāo)志物來評(píng)估，如骨吸收的標(biāo)記物N-端肽(N-telopeptide，NTX)和骨形成標(biāo)記物骨特異性堿性磷酸(bone-specific alkaline phosphatase，BSAP)。除了骨質(zhì)疏松的治療，抑制骨吸收的作用最終導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換的減少，這種效應(yīng)導(dǎo)致骨量顯著增加和微結(jié)構(gòu)改善。雙膦酸鹽與地舒單抗都不能降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，但地舒單抗能夠更大幅度提升腰椎椎體、髖骨、股骨頸的骨密度，得出支持地舒單抗在提高骨密度方面比唑來膦酸更為有效的結(jié)論。根據(jù)目前研究，地舒單抗在骨折圍手術(shù)期使用不增加手術(shù)并發(fā)癥或術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)，也不影響骨折的愈合，骨折不影響地舒單抗發(fā)揮抑制破骨作用。這些發(fā)現(xiàn)表明，在最初的骨形成作用之后，羅莫單抗(Romosozumab)通過經(jīng)典的骨重塑過程具有抑制骨吸收的作用，導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換減少，同時(shí)伴有骨吸收和骨形成的耦合減少[10-11]。地舒單抗長期治療可持續(xù)提升各部位骨密度(bone mass density，BMD)，無平臺(tái)期。與雙膦酸鹽類藥物的作用機(jī)制不同，地舒單抗不會(huì)在骨基質(zhì)中沉積，其抑制骨轉(zhuǎn)換的作用具有可逆性，停藥后BMD在1～2年內(nèi)回落至治療前水平，骨折風(fēng)險(xiǎn)回升，因此地舒單抗的使用沒有“藥物假期”。持續(xù)治療才能夠維持地舒單抗對(duì)骨吸收的長期抑制[12]。所有患者均接受為期12個(gè)月的隨機(jī)系統(tǒng)隨訪，觀察比較兩組患者骨折愈合時(shí)間、手術(shù)前后的骨密度、骨鈣素、血鈣和堿性磷酸酶的含量、再骨折發(fā)生率以及術(shù)后疼痛程度。骨質(zhì)疏松癥的防治工作主要目的就是為了降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)，從而預(yù)防骨折的發(fā)生[13-14]。應(yīng)用地舒單抗治療5～10年后應(yīng)重新評(píng)估骨密度變化情況和骨折風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于仍然處于骨折高風(fēng)險(xiǎn)的患者可換用其他抗骨松藥物或繼續(xù)地舒單抗治療。

4 OP康復(fù)訓(xùn)練的種類

4.1 針對(duì)軀干的康復(fù)訓(xùn)練SINAKI等[15]提倡進(jìn)行軀干肌肌力增強(qiáng)訓(xùn)練，并認(rèn)為該運(yùn)動(dòng)對(duì)加強(qiáng)背部和腹部的運(yùn)動(dòng)比屈曲運(yùn)動(dòng)更適宜，可針對(duì)性地完善OP患者由于骨量流失造成的運(yùn)動(dòng)功能缺失，以增強(qiáng)身體靈活性、四肢力量、軀干穩(wěn)定抗扭轉(zhuǎn)能力為主。對(duì)于OP患者的康復(fù)訓(xùn)練，等長收縮比等張收縮更有效。常用方法：(1)針對(duì)防治肱橈骨OP使用上肢外展等長收縮；如側(cè)平舉；(2)針對(duì)防治股骨近端OP使用下肢后伸等長收縮，如小燕飛、超人式動(dòng)作；(3)針對(duì)降低軀干骨骼所受剪切力，采用軀干伸肌過伸等長運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練模式，可在站位或俯臥位下進(jìn)行軀干伸肌群、臀大肌與腰部伸肌群的肌力增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，對(duì)于重度OP患者，為避免引起疼痛，可在坐位進(jìn)行訓(xùn)練。

4.2 針對(duì)四肢的康復(fù)訓(xùn)練骨質(zhì)疏松性骨折患者可佩戴相應(yīng)類型的矯形器，如矯正扁平足的矯正鞋，矯正恢復(fù)足弓后可以減少膝關(guān)節(jié)壓力?；蛘咄ㄟ^針對(duì)性訓(xùn)練腳趾力量，以恢復(fù)或矯正足弓，使足弓發(fā)揮應(yīng)有的緩沖作用，進(jìn)而減少膝關(guān)節(jié)壓力，減輕患者的疼痛。模擬動(dòng)物的爬行訓(xùn)練，膝關(guān)節(jié)伸直的爬行動(dòng)作模式，這些都可以訓(xùn)練骶髂關(guān)節(jié)微動(dòng)能力。膝關(guān)節(jié)呈90°的爬行模式，可以訓(xùn)練股直肌與髂腰肌聯(lián)動(dòng)能力?？梢越档凸琴|(zhì)疏松癥或已經(jīng)發(fā)生過脆性骨折再次發(fā)生骨折的發(fā)生概率。

5 OA康復(fù)訓(xùn)練的注意事項(xiàng)

有目的地選擇性地對(duì)OP好發(fā)部位如腰椎、膝關(guān)節(jié)附近的相關(guān)肌群進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練應(yīng)遵循循序漸進(jìn)不超過患者耐受程度的原則，康復(fù)訓(xùn)練以伸展和等長運(yùn)動(dòng)模式為主，少做軀干屈曲動(dòng)作，避免造成椎體壓縮性骨折，禁用脊柱負(fù)重訓(xùn)練。王曉紅等[16]相信對(duì)患者進(jìn)行有針對(duì)性的運(yùn)動(dòng)有利于保護(hù)骨骼的規(guī)律性。適當(dāng)?shù)呢?fù)重和肌肉強(qiáng)化運(yùn)動(dòng)可以改善身體的柔韌性、力量、關(guān)節(jié)吻合角度和平衡能力，保持和增加骨密度，降低跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。由于OP患者運(yùn)動(dòng)功能受限，設(shè)計(jì)康復(fù)方案時(shí)可參考以下意見：(1)針對(duì)下肢和脊柱下段的骨骼，更適合嚴(yán)重OP患者和骨折恢復(fù)期的患者輕度阻抗有氧運(yùn)動(dòng)；(2)柔韌性訓(xùn)練可避免過度彎曲導(dǎo)致壓縮性骨折，以改善關(guān)節(jié)的活動(dòng)度；(3)力量訓(xùn)練可以增強(qiáng)四肢和軀干的力量，也可以延緩OP的進(jìn)展。有氧運(yùn)動(dòng)如游泳有益于關(guān)節(jié)健康。OP患者應(yīng)避免以下活動(dòng)：一是跳躍、跑步等高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，增加脊椎和下肢末端的壓力，導(dǎo)致脆弱的骨骼骨折；其次，避免脊柱需要前后彎曲的運(yùn)動(dòng)，如仰臥起坐等。運(yùn)動(dòng)鍛煉要注意避免軀干屈曲、旋轉(zhuǎn)動(dòng)作以免損傷脊柱。目前已有的骨質(zhì)疏松聯(lián)合治療方案大多以骨密度變化為終點(diǎn)，對(duì)于其降低骨折發(fā)生概率的療效，有待研究。

6 制定計(jì)劃

建議制定適合不同年齡、個(gè)人健康和身體狀況的定期功能鍛煉，可以改善老年骨質(zhì)疏松癥合并下背部疼痛(lower back pain，LBP)患者的身體機(jī)能，減少跌倒的概率，維持和提高骨密度是重要的健康措施。針對(duì)膝關(guān)節(jié)痛與腰背痛的康復(fù)訓(xùn)練方案主要涉及核心肌群，OP患者不適合轉(zhuǎn)體、屈曲的動(dòng)作模式。定期功能鍛煉的動(dòng)作組合應(yīng)因人而異，尤其是老年人，功能鍛煉應(yīng)以恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能為目的。

7 康復(fù)訓(xùn)練在分子細(xì)胞層面的影響

細(xì)胞對(duì)骨骼中機(jī)械刺激的反應(yīng)尤其重要，因?yàn)椴溉閯?dòng)物骨骼會(huì)重塑以適應(yīng)加載環(huán)境，它還有助于獲得和保持最大骨密度。機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制很復(fù)雜，取決于成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的綜合活性，骨細(xì)胞是具有感知機(jī)械負(fù)荷能力的細(xì)胞。流體流動(dòng)在骨小管中引起的剪切應(yīng)力誘導(dǎo)前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)的合成，一氧化氮(NO)和整合素的激活，觸發(fā)(Wingless/Integrated，Wnt)信號(hào)通路。該通路在骨細(xì)胞中很重要，以防止細(xì)胞凋亡并將信號(hào)傳遞給其他骨細(xì)胞，并在成骨細(xì)胞中用于骨基質(zhì)的分化、增殖和合成[17]。LEWIS等[18]認(rèn)為在生命的第5～90年，OP和LBP是肌肉骨骼損害的主要因素?？祻?fù)訓(xùn)練和機(jī)械負(fù)荷在分子、細(xì)胞和組織水平上有積極的影響。例如，在肌腱中，衰老減少了細(xì)胞增殖的潛力和干細(xì)胞/祖細(xì)胞樣細(xì)胞的數(shù)量，已經(jīng)證明運(yùn)動(dòng)/負(fù)荷可以誘導(dǎo)肌腱膠原合成的增加，增加肌腱強(qiáng)度。一個(gè)衰老的動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)適度的運(yùn)動(dòng)也可以提高受傷肌腱愈合過程中產(chǎn)生的組織質(zhì)量。亦有大量已發(fā)表的證據(jù)支持體育鍛煉和機(jī)械負(fù)荷對(duì)軟骨和骨骼健康的積極作用。越來越多的證據(jù)表明，細(xì)胞因子和介質(zhì)以及機(jī)械應(yīng)力是軟骨損傷發(fā)展的關(guān)鍵。

8 康復(fù)訓(xùn)練模式的特點(diǎn)

AOYAMA等[19]認(rèn)為人類有能力通過反復(fù)練習(xí)某些動(dòng)作來提高自己的動(dòng)作技能。KONAK等[20]認(rèn)為單任務(wù)和雙任務(wù)鍛煉顯著改善老年骨質(zhì)疏松患者的靜態(tài)平衡、動(dòng)態(tài)平衡和活動(dòng)特異性平衡信心。單任務(wù)和雙任務(wù)的步態(tài)速度在應(yīng)用特定類型的雙任務(wù)鍛煉項(xiàng)目后顯示出更大的改善。在整個(gè)生命周期中，體育活動(dòng)繼續(xù)刺激骨直徑的增加[21]。這些運(yùn)動(dòng)刺激的骨直徑增加通過機(jī)械地抵消骨變薄和骨孔隙率的增加來減少骨折的風(fēng)險(xiǎn)。越來越多的證據(jù)表明，骨骼是一種高度血管化的組織，血管系統(tǒng)的失調(diào)與許多骨骼疾病(如骨質(zhì)疏松癥或骨關(guān)節(jié)炎)有關(guān)[22]。此外，運(yùn)動(dòng)或機(jī)械負(fù)荷通過調(diào)節(jié)血管生成介質(zhì)來調(diào)節(jié)骨微環(huán)境中的骨血管形成，這在維持骨骼健康方面起著至關(guān)重要的作用。

9 小結(jié)

OP患者容易合并OA的原因，可能是由于骨質(zhì)結(jié)構(gòu)疏松機(jī)械強(qiáng)度下降，或是骨骼肌無力，運(yùn)動(dòng)功能欠佳，維持關(guān)節(jié)穩(wěn)定的小肌肉群失用性萎縮。骨質(zhì)疏松患者合并髖部骨折，其治療效果欠佳。針對(duì)OP患者四肢功能的康復(fù)訓(xùn)練如矯正恢復(fù)足弓后，可以減少膝關(guān)節(jié)壓力。藥物治療聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練的目的有：(1)提高抗OP藥物升高骨密度的療效；(2)降低抗OP藥物不良反應(yīng)，如發(fā)熱、納差等；(3)提高患者的生活質(zhì)量。因此設(shè)計(jì)出適合OP合并OA患者的康復(fù)訓(xùn)練方案具有一定的臨床意義。為了進(jìn)一步提高OP患者的生活質(zhì)量，筆者期待未來有更多的大樣本和系統(tǒng)性研究，以找到更適合OP合并OA的治療方案。