中醫(yī)藥治療抗生素相關(guān)性腹瀉研究進(jìn)展

郭 婷，高培陽(yáng)

（成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610075）

抗生素相關(guān)性腹瀉（antibiotic-associated diarrhera，AAD）被定義為：伴隨著抗生素的使用，而不能夠用其他原因解釋的腹瀉。在臨床上，不管是哪一種抗生素，只要是使用了抗生素，均可以引起腹瀉。AAD 發(fā)生率氨芐西林為5%～10%，阿莫西林克拉維酸為10%～25%，頭孢克肟為15%～20%，接受其他抗生素治療的如頭孢菌素、氟喹諾酮、阿齊霉素、克拉霉素、紅霉素、四環(huán)素的發(fā)生率為2%～5%，非口服抗生素，特別是參與腸肝循環(huán)的抗生素，發(fā)生抗生素相關(guān)性腹瀉的概率與口服藥相近［1］。

AAD 患者主要表現(xiàn)為腹瀉，解不成形大便，甚至是水樣便，頻次增多，一般為3～5次/天，嚴(yán)重的超過(guò)10次/天。在西醫(yī)治療方面，美國(guó)感染性疾病協(xié)會(huì)、美國(guó)醫(yī)療保健流行病學(xué)學(xué)會(huì)（Society for Healthcare Epidemiology of America，SHEA）和疾病預(yù)防控制中心都已經(jīng)頒布了AAD的治療指南，所有指南均建議首先停用致使腹瀉的抗生素，其次是進(jìn)行支持治療，避免使用抗腸蠕動(dòng)的藥物，控制院感，繼續(xù)治療原發(fā)感染（提倡的一線(xiàn)治療藥物為甲硝唑）［1］，再者就是調(diào)整腸道菌群。但是現(xiàn)有不少研究證明，采用中藥或中西醫(yī)聯(lián)合治療AAD 較西醫(yī)基礎(chǔ)治療具有優(yōu)勢(shì)［2］。中醫(yī)認(rèn)為，此病屬于“泄瀉”的范疇，其誘發(fā)因素是妄用或過(guò)久服用抗生素，體質(zhì)虛弱是本病發(fā)生的內(nèi)在因素，本病多系本虛標(biāo)實(shí)。中醫(yī)認(rèn)為抗生素為苦寒之品，使用日久，再加上素體虛弱，脾胃虛寒，脾陽(yáng)受損，遷延日久至腎陽(yáng)虛衰；抗生素使用日久，“藥毒”內(nèi)積，而脾陽(yáng)受損，失于運(yùn)化水濕，濕與毒相合，積滯于腸道，氣滯血瘀，引起腹痛、腹瀉。病位為脾、胃、大腸、小腸，涉及肝腎等臟［3］。

1 中醫(yī)內(nèi)治法

1.1 辨證論治 根據(jù)上述病機(jī)，目前將AAD 中醫(yī)分型大致分為脾陽(yáng)受損、脾腎陽(yáng)虛，濕毒相合、血瘀內(nèi)生，濕熱內(nèi)生等證型。每位醫(yī)家對(duì)AAD的辨證分型不盡相同，而對(duì)同一證型選方組藥也各不相同。

1.1.1 脾陽(yáng)受損、脾腎陽(yáng)虛 李云虎等［4］認(rèn)為，抗生素乃苦寒之品，易耗傷脾胃陽(yáng)氣致脾胃虛寒，脾陽(yáng)不足，水谷精微不能運(yùn)化，水谷不分，下迫乃成泄。治療上，以溫補(bǔ)脾胃為大法，在此基礎(chǔ)上，應(yīng)隨證治之，如水濕盛者，應(yīng)選用五苓散、四君子湯、參苓白術(shù)散、胃苓湯等健脾與滲濕并行的方劑；而虛寒盛者，應(yīng)選用附子理中湯等以溫中散寒；脾陽(yáng)虧虛累及于腎時(shí)，脾腎兩臟陽(yáng)氣俱虛，治以溫補(bǔ)脾腎之陽(yáng)、澀腸固脫，選方四神丸、真武湯、四逆湯等。脾陽(yáng)不足，易生濕，濕濁內(nèi)蘊(yùn)化熱，灼傷陰津，陰陽(yáng)兩傷，虛實(shí)夾雜，在治療上，則應(yīng)根據(jù)陰陽(yáng)虛損的程度而定，如陰津損耗較重者可用增液湯，陽(yáng)氣虛損重者可用四君子湯，注意加用小量清熱除濕之劑，以防止余邪的留戀或復(fù)發(fā)。陳鋒等［5］將62 例患者隨機(jī)分為治療組32 例和對(duì)照組30 例，對(duì)照組僅給予西醫(yī)常規(guī)治療（包括積極治療原發(fā)病，合理使用抗生素，應(yīng)用H2受體阻滯劑、益生菌及其他對(duì)癥支持治療等）。治療組同時(shí)服用桃花湯（赤石脂、粳米各30 g，干姜15 g），每日1劑。兩組均治療14 d。結(jié)果腹瀉持續(xù)時(shí)間、腹痛緩解時(shí)間、抗生素使用時(shí)間治療組均顯著少于對(duì)照組，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。高培陽(yáng)等［6］收集ICU 住院期間出現(xiàn)AAD的患者90 例，隨機(jī)分為治療組46 例，對(duì)照組44 例，兩組均予以?xún)?nèi)科基礎(chǔ)治療（金雙歧20 000 萬(wàn)IU、甲硝唑400 mg 或萬(wàn)古霉素0.5 g 鼻飼或口服，每日3 次）。治療組中脾腎陽(yáng)虛證給予加味胃關(guān)煎（制附片、熟地黃、干姜、懷山、扁豆、炒白術(shù)、茯苓、五味子、炙甘草）；風(fēng)濕相搏、正虛邪犯證給予加味人參敗毒散（柴胡、枳殼、前胡、桔梗、獨(dú)活、川芎、茯苓、羌活、紅參、升麻、防風(fēng)、甘草），每日1 劑，分4 次鼻飼或口服。結(jié)果顯示治療組患者藥物起效時(shí)間早于對(duì)照組，治療組臨床療效總有效率為91.3%，對(duì)照組總有效率為63.64%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。胡強(qiáng)等［7］將40 例重癥肺炎并發(fā)AAD 患者分為治療組與對(duì)照組各20例，治療組中脾腎陽(yáng)虛型選用加味胃關(guān)煎、濕邪內(nèi)阻型用加味人參敗毒散治療，對(duì)照組采用西藥常規(guī)治療，結(jié)果治療組和對(duì)照組在臨床癥狀評(píng)分、藥物起效時(shí)間、癥狀復(fù)發(fā)率、住院時(shí)間和住院費(fèi)用等方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

1.1.2 濕毒相合，血瘀內(nèi)生 劉琳等［8］所做的回顧性研究表明血瘀證在AAD的辨證分型中排名第二，僅次于脾虛濕盛證。這就不難看出，血瘀證在AAD辨證分型中的重要性，王清任就曾指出“腹肚作瀉，久不愈者，必瘀血為本”。 在正常生理狀態(tài)下，胃受納腐熟，脾運(yùn)化水谷精微，生成血或津液。臨床上，大量或長(zhǎng)期使用抗生素的患者，“藥毒”內(nèi)積，脾胃受損，水濕內(nèi)停，濕毒相合，氣機(jī)阻滯，著而成瘀。瘀血既是病理產(chǎn)物，也是致病因素。如賈海忠教授提出運(yùn)用膈下逐瘀湯治療慢性腹瀉［9］，劉冬梅基于葉天士“久病入絡(luò)、久病血瘀”的觀點(diǎn)而提出的治療慢性腹瀉時(shí)以“濕瘀蘊(yùn)阻”為標(biāo)，治當(dāng)兼顧化濕與和血，用藥上應(yīng)配伍當(dāng)歸等活血通經(jīng)、活血化瘀之品［10］。從以上兩位醫(yī)家治療慢性泄瀉的思路中可以看出，治泄瀉不可忽視“血瘀證”，但目前尚缺乏以活血化瘀為治法的具體方藥來(lái)治療AAD的相關(guān)臨床研究報(bào)道。

1.1.3 濕熱內(nèi)生 AAD 有一部分的發(fā)病病機(jī)為外感熱邪，治當(dāng)以解表清熱止利。范興懇［11］收集AAD患者36 例，隨機(jī)分為中藥組與對(duì)照組各18 例，兩組均采用加強(qiáng)補(bǔ)液、糾正電解質(zhì)紊亂、補(bǔ)充白蛋白等內(nèi)科基礎(chǔ)治療，中藥組加葛根芩連湯口服；對(duì)照組加雙歧桿菌四聯(lián)活菌片口服，兩組療程均為5 天。結(jié)果為中藥組有效率為94.4%，對(duì)照組有效率為55.6%，治療后兩組腹瀉次數(shù)均較治療前減少，且中藥組腹瀉次數(shù)明顯少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

1.2 分期論治 車(chē)葉平等［12］認(rèn)為治療AAD 應(yīng)采用分期辨證論治的方法，疾病初期應(yīng)分消水濕，以淡滲泄之，選方五苓散；中期應(yīng)溫補(bǔ)、寒熱并施，標(biāo)本兼顧，選方理中湯加減；疾病后期當(dāng)以扶正收斂固本為主，加用馬齒莧、赤石脂等收澀之品。從分期論治的思想中可以看出，其辨證還是以脾虛濕盛、脾腎陽(yáng)虛兩個(gè)證型為主，只是根據(jù)疾病發(fā)展過(guò)程中，陽(yáng)氣損傷的程度而進(jìn)行分期：初期陽(yáng)氣充實(shí)或陽(yáng)氣輕微受損，中期脾陽(yáng)受損，后期累及腎陽(yáng)。

2 中醫(yī)外治法

2.1 針刺配合推拿治療 推拿可改善臟腑功能，使臟腑達(dá)到陰陽(yáng)平衡。推拿不僅可以調(diào)整小兒消化系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)、分泌和吸收功能，還可以抗炎、退熱、提高免疫力。馮罡［13］將82 例患兒分為對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組各41 例，兩組患兒，均予補(bǔ)液、糾正電解質(zhì)紊亂和停用抗生素及對(duì)癥處理，治療組采用點(diǎn)刺四縫配合小兒推拿（運(yùn)土入水、推上七節(jié)骨、揉龜尾）治療，對(duì)照組采用益生菌（媽咪愛(ài)）口服。結(jié)果總有效率治療組為92.70%，對(duì)照組為73.20%，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 艾灸配合中藥灌腸治療 謝濱等［14］將120 例AAD 患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組各60 例，治療組予以生姜切片覆于神闕，施以艾灸治療，同時(shí)配合胃關(guān)煎灌腸；對(duì)照組予甲硝唑、金雙歧三聯(lián)活菌片口服，結(jié)果總有效率治療組為80.0%，對(duì)照組為47.5%，兩組療效比較有顯著性差異（P＜0.05）。

2.3 穴位貼敷 賈國(guó)華等［15］將36例脾腎陽(yáng)虛型AAD患兒隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各18例，治療組患兒應(yīng)用豆訶貼（肉豆蔻、訶子、肉桂等藥組成的外用貼劑）治療，對(duì)照組患兒應(yīng)用丁桂兒臍貼治療，均為臍部外敷貼，每天1 次，每24 h 換藥1 次，兩組患兒均停用抗生素，同時(shí)配合飲食調(diào)理，3 天后比較兩組的治療效果。結(jié)果總有效率治療組為88.9%，對(duì)照組為66.7%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。陳海燕［16］觀察止瀉敷貼靈（由五倍子、吳茱萸、蒼術(shù)、肉桂、丁香、干姜等數(shù)味中藥組成）敷臍治療嬰幼兒AAD 的療效，對(duì)照組42例予金雙歧口服，治療組44 例在此基礎(chǔ)上給予止瀉敷貼靈敷臍治療，療程均為3 天。結(jié)果治療組有效率為93.2%，對(duì)照組有效率為73.8%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且治療組臨床癥狀消失時(shí)間明顯短于對(duì)照組（P＜0.01）。而在于防治方面，蔣麗芳等［17］探討補(bǔ)脾滲濕法穴位貼敷療法預(yù)防ICU AAD的療效。將352 例患者隨機(jī)分為兩組，敷貼組177 例予中脘、足三里、天樞、腎俞穴位貼敷，藥物由白芥子、澤瀉、茯苓、白術(shù)等組成；對(duì)照組175 例予雙歧桿菌四聯(lián)活菌片口服或鼻飼。兩組療程為7 天。結(jié)果AAD 發(fā)生率敷貼組為4.07%，對(duì)照組為9.52%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），并且敷貼組ICU 住院時(shí)間明顯少于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.4 中藥灌腸療法 根據(jù)AAD 的病因病機(jī)，選用澀腸止瀉的組方進(jìn)行中藥灌腸治療，可起到收澀止瀉的效用。羅燕軍［18］將52 例兒童難治性抗生素相關(guān)性腹瀉隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組各26 例。對(duì)照組采用常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，先經(jīng)治療儀結(jié)腸灌洗，再給予兒瀉停（茜草藤、烏梅和甘草）高位結(jié)腸灌注治療，隔日1 次。結(jié)果兩組入院第3 天有效率治療組為92.31%，對(duì)照組為61.54%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組復(fù)發(fā)率為3.85%，對(duì)照組為69.23%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 中醫(yī)綜合療法

康永［19］將120 例AAD 患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各60 例，治療組用予隔姜灸神闕穴，艾灸（足三里、三陰交、水分、天樞）治療，同時(shí)給予喜炎平注射液靜脈滴注、中藥（加味胃關(guān)煎）灌腸；對(duì)照組采用甲硝唑、金雙歧三聯(lián)活菌片口服。結(jié)果治療組總有效率為100%，對(duì)照組總有效率為92.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

4 中西醫(yī)結(jié)合療法

4.1 中藥聯(lián)合益生菌治療 臨床上，大多數(shù)關(guān)于AAD 治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，多是采用中藥加益生菌治療的形式。袁彩霞［20］將360 例AAD 患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各180 例，對(duì)照組在內(nèi)科基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上采用甲硝唑、金雙岐治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用中藥湯劑治療（基礎(chǔ)藥物組成：茯苓、黨參、白術(shù)、山藥、扁豆、甘草、蓮子肉、砂仁、薏苡仁）治療。結(jié)果對(duì)照組總有效率為60%，觀察組總有效率為84.44%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。湯泓涵［21］將70 例AAD 患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各35 例，兩組在入選后均停用抗生素，觀察組使用參苓白術(shù)散加味聯(lián)合金雙歧三聯(lián)活菌片治療，對(duì)照組單獨(dú)使用金雙歧三聯(lián)活菌片治療，結(jié)果觀察組的臨床總有效率為85.7%，優(yōu)于對(duì)照組的62.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。以上兩位學(xué)者的臨床研究均說(shuō)明中西醫(yī)結(jié)合治療較單獨(dú)西醫(yī)基礎(chǔ)治療療效顯著。

4.2 中藥聯(lián)合山莨菪堿治療 山莨菪堿屬于M 膽堿受體阻滯劑，能緩解胃腸道的平滑肌痙攣和抑制其蠕動(dòng)，從而減少腹瀉的發(fā)生。許長(zhǎng)瓊等［22］觀察腸泰合劑（中藥組成為四君子湯）聯(lián)合山莨菪堿治療AAD 的療效，收集73例AAD患者，隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組38例，對(duì)照組35例，兩組均停用抗菌藥物，給予補(bǔ)液、支持等常規(guī)治療。實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上予腸泰合劑、山莨菪堿口服，對(duì)照組僅予腸泰合劑口服。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組臨床癥狀、大便恢復(fù)正常時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；實(shí)驗(yàn)組治療有效率為86.8%，對(duì)照組有效率為65.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明腸泰合劑聯(lián)合山莨菪堿治療AAD 有協(xié)同作用。

5 結(jié) 語(yǔ)

在我國(guó)，抗生素相關(guān)性腹瀉發(fā)病率較高，因其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，再加上我國(guó)抗生素的不合理應(yīng)用，使AAD 的治療難度增大。中醫(yī)認(rèn)為AAD 屬于“泄瀉”的范疇，病位在脾、胃、大腸、小腸，涉及肝腎等臟，津液代謝失常為其病機(jī)關(guān)鍵，證型以脾腎陽(yáng)虛、痰濁瘀阻證為主。治療上，西醫(yī)提供的標(biāo)準(zhǔn)治療方案臨床上療效往往欠佳，而中醫(yī)藥治療本病方案較多，毒副作用小，可明顯減輕病情，加快患者痊愈速度。在中醫(yī)學(xué)的辨證論治理論的指導(dǎo)下，運(yùn)用中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療AAD，可取得滿(mǎn)意療效。

但目前關(guān)于中醫(yī)藥治療AAD 的臨床研究中，尚缺乏大型臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，且大多數(shù)研究未對(duì)腸道菌群調(diào)節(jié)的作用機(jī)制進(jìn)行探討。因此，在今后的中醫(yī)藥治療AAD 的研究中，可嘗試進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，了解中醫(yī)藥發(fā)揮作用的機(jī)制，使廣大醫(yī)學(xué)工作者均能接受并使用中醫(yī)藥方法治療AAD。