低分子肝素對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重合并繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥患者的療效觀察

徐 英 蔣 萍

四川省成都市第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 610017

慢性阻塞性肺疾病(COPD)患病人數(shù)多、致殘率及死亡率高、社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，已成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題。慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)和合并癥影響患者疾病整體嚴(yán)重程度。目前認(rèn)為AECOPD患者處在血液高凝狀態(tài)[1]，重度AECOPD發(fā)生肺栓塞的比率占25%[2]。研究發(fā)現(xiàn)根據(jù)炎癥刺激與缺氧刺激程度不同，AECOPD患者可出現(xiàn)貧血與繼發(fā)性紅細(xì)胞增多[3]。AECOPD合并繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥無疑會(huì)進(jìn)一步加重血栓前狀態(tài)。目前，我國低分子肝素治療AECOPD合并繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥相關(guān)研究較少。因此，本研究探討低分子肝素對(duì)AECOPD合并繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥患者的臨床療效及安全性，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015年2月—2017年8月于我院呼吸內(nèi)科住院治療的AECOPD合并繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥患者119例，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[4]和《臨床血液學(xué)》[5]、《診斷學(xué)》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為常規(guī)組64例，男36例，女28例，年齡(71.68±7.687)歲，吸煙史 (18.4±21.6)包/年，平均病程(10±6.327)年。低分子肝素組55例，男31例，女24例，年齡(71.80±8.103)歲，吸煙史 (21.2±2.6)包/年,平均病程(11±5.227)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合AECOPD ；(2)入院時(shí)外周血紅蛋白(Hb):男性≥170g/L，女性≥160g/L；(3)對(duì)低分子肝素?zé)o禁忌證；(4)同意加入本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因引起的紅細(xì)胞增多、嚴(yán)重肝腎功能不全、有出血傾向的血液疾病、入院前1個(gè)月應(yīng)用抗凝藥物、近期手術(shù)及外傷。

1.2 治療方法 常規(guī)組入院后即給予低流量吸氧、抗感染、支氣管擴(kuò)張劑、激素(吸入和/或全身)、無創(chuàng)機(jī)械通氣。低分子肝素組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上同時(shí)予低分子肝素鈉(克賽，賽諾菲安萬特制藥有限公司生，批號(hào)H20090250,劑型0.4ml:4000AxaIU)4000AxaIU皮下注射，1次/d，療程7d。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者治療前、治療7d后mMRC評(píng)分、外周血紅蛋白(Hb)、血漿D-二聚體、PaO2和PaCO2、FEV1%和FEV1/FVC的變化情況。mMRC評(píng)分為0～4分。0分：除劇烈活動(dòng)外，一般不感到呼吸困難；1分：平地急行時(shí)氣短或上坡時(shí)氣短；2分：因氣短平地行走時(shí)慢于同齡人或以自己的步速平地行走時(shí)必須停下來喘氣；3分：平地行走100m或數(shù)分鐘即有氣短；4分：因氣短不能離開房間。分值越高，患者呼吸困難程度越嚴(yán)重。分別于治療前、治療后7d時(shí)采集患者靜脈血5ml檢測(cè)Hb及D-二聚體。采用D-Dimer免疫比濁試劑盒(德國SIEMENS公司)，按說明書進(jìn)行操作。采集橈動(dòng)脈血行血?dú)夥治鰴z測(cè)PaO2和PaCO2。美國森迪斯肺功能儀檢測(cè)1s用力呼氣容積實(shí)/預(yù)比(FEV1%)和1s用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前、后mMRC評(píng)分比較 兩組治療前mMRC評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組mMRC評(píng)分均較治療前明顯改善(P均<0.05)，但低分子肝素組改善更明顯(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前、后mMRC評(píng)分

2.2 兩組患者治療前、后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化情況比較 兩組治療前Hb、D-二聚體、PaO2、PaCO2、FEV1%、FEV1/ FVC比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后PaO2、PaCO2、FEV1%、FEV1/ FVC均比治療前明顯改善(P<0.05)，但低分子肝素組改善更明顯(P<0.05)。常規(guī)組治療前、后D-二聚體差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但低分子肝素組治療前、后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療前、后Hb變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前、后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化情況比較

2.3 不良反應(yīng) 常規(guī)組患者均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。低分子肝素組有2例患者出現(xiàn)注射部位皮下淤斑，但無顱內(nèi)出血、消化道出血、泌尿系統(tǒng)出血等不良反應(yīng)，其余患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

目前低分子肝素是臨床應(yīng)用最為廣泛且安全有效的抗凝藥物。低分子肝素治療AECOPD的Meta分析[7]結(jié)果顯示，其促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放組織因子途徑抑制因子(TFPI)，通過刺激血管內(nèi)皮釋放纖溶酶原激活物，增強(qiáng)纖維蛋白溶解，減弱纖維蛋白原對(duì)紅細(xì)胞、血小板的聚集橋聯(lián)，從而抑制血液有形成分的聚集，減少血液高凝和高黏滯狀態(tài)。因此低分子肝素具有強(qiáng)大的抗凝、抗細(xì)胞黏附作用，可改善AECOPD患者PaCO2、血漿D-二聚體水平、凝血功能和臨床癥狀，并縮短住院天數(shù)。

研究表明，AECOPD患者血液存在血栓前狀態(tài)，是發(fā)生靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)因素，易并發(fā)肺微小動(dòng)脈血栓，其發(fā)生率為89.8%[8]。 繼發(fā)性紅細(xì)胞增多損傷血管內(nèi)皮，刺激血小板附著和積聚，從而激活凝血反應(yīng)鏈，使纖維蛋白及免疫球蛋白增高，加重高凝狀態(tài)或微血栓形成。同時(shí)也可使紅細(xì)胞黏附作用加強(qiáng)，對(duì)肺泡壁脂蛋白酶的激活和釋放有阻遏作用，導(dǎo)致呼吸道分泌物不易排出。同時(shí)能誘導(dǎo)5-HT等介質(zhì)釋出，加重小氣道痙攣。因此當(dāng)AECOPD患者合并繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥時(shí)常較AECOPD患者除了肺栓塞發(fā)生率高外，排痰困難、呼吸困難及喘息更明顯，并更容易出現(xiàn)低氧血癥、高碳酸血癥。因此及時(shí)糾正AECOPD合并繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥對(duì)防范肺栓塞發(fā)生及改善臨床癥狀尤為重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD合并繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥時(shí)給予常規(guī)治療雖然能改善呼吸困難、血?dú)夥治?、肺功能，但使用低分子肝素后能更明顯改善患者呼吸困難癥狀、動(dòng)脈血?dú)夂头喂δ?。D-二聚體來源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊，其水平增高反映機(jī)體高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，常見于靜脈血栓栓塞。文獻(xiàn)報(bào)道[9]D-二聚體對(duì)PTE診斷的靈敏度可達(dá)93%以上 。因此有效降低D-二聚體對(duì)預(yù)防靜脈血栓栓塞的發(fā)生有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)治療不能有效降低D-二聚體，而低分子肝素能明顯降低D-二聚體水平，提示其對(duì)防止肺栓塞等并發(fā)癥發(fā)生及對(duì)改善預(yù)后有重要臨床意義。有研究[10]認(rèn)為Hb的凋亡時(shí)間是不受肺通氣、換氣功能影響，而是按正常細(xì)胞凋亡時(shí)間來衰減。本研究也發(fā)現(xiàn)兩組外周血Hb數(shù)目雖有所下降但治療前、后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究低分婦肝素組55例患者僅有2例出現(xiàn)皮下淤斑，更換注射部位及注射后按壓15min未再出現(xiàn)新發(fā)淤斑，說明低分子肝素治療AECOPD合并繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥具有較高的安全性。

綜上所述，AECOPD合并繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥患者積極給予低分子肝素治療不僅能夠有效改善呼吸困難癥狀、D-二聚體水平、血?dú)夥治觥⒎喂δ苤笜?biāo)，而且安全，值得在該類患者中推廣使用。但臨床上預(yù)防性使用低分子肝素的劑量、療程尚存在爭(zhēng)議，還有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量深入研究。