關(guān)于當(dāng)前我國新藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量問題的思考

胡薏慧，湯潔，彭朋，元唯安

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院GCP中心，上海 201203)

藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(good clinical practice，GCP)在我國發(fā)展已有20多年的歷史。1995年我國成立由5位臨床藥理專家(李家泰、桑國衛(wèi)、祝駿仁、汪復(fù)、游凱)組成的GCP起草小組，起草了我國《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》(送審稿)，并開始在全國范圍內(nèi)組織GCP知識(shí)培訓(xùn)。1998年3月2日，衛(wèi)生部發(fā)布《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》(試行)。1999年9月1日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》。2003年9月1日國家食品藥品監(jiān)督管理局正式頒布《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(局令第3號(hào))。在人類發(fā)展的歷史長河中20多年并不長，但是在這短短的20多年間我國新藥臨床試驗(yàn)無論從數(shù)量還是質(zhì)量上都有了長足的進(jìn)展。

1 新藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量的重要性

質(zhì)量是新藥臨床試驗(yàn)的核心與靈魂。2015年7月22日頒布的《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》(2015年第117號(hào))，按照“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問責(zé)”要求，對1 622個(gè)已申報(bào)生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品注冊申請開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查，嚴(yán)厲打擊臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假行為[1]。這項(xiàng)工作猶如給我國整個(gè)新藥研發(fā)領(lǐng)域投入了一記重磅炸彈，甚至也引起了國際同行的高度關(guān)注，被業(yè)界戲稱為“722事件”或“722慘案”等等。截止到2017年6月底[1]，總局共發(fā)布7期公告，決定對2 033個(gè)已申報(bào)生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品注冊申請開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查。其中申請人主動(dòng)撤回的注冊申請1 316個(gè)，占64.7%。發(fā)現(xiàn)的問題主要有以下7個(gè)方面：①臨床試驗(yàn)過程記錄及臨床檢查、化驗(yàn)等數(shù)據(jù)溯源方面；②方案違背方面；③試驗(yàn)用藥品管理過程與記錄方面；④安全性記錄、報(bào)告方面；⑤生物樣本檢測試驗(yàn)過程、記錄方面；⑥分析測試圖譜溯源方面；⑦倫理委員會(huì)主要問題。處理結(jié)果：在已核查的313個(gè)藥品注冊申請中，有38個(gè)注冊申請的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)涉嫌數(shù)據(jù)造假，其中新藥注冊申請16個(gè)，仿制藥注冊申請17個(gè)，進(jìn)口藥注冊申請5個(gè)?？偩忠寻l(fā)布公告，對其中30個(gè)注冊申請作出不予批準(zhǔn)的決定，并對其中涉嫌數(shù)據(jù)造假的11個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及合同研究組織(contract research organization，CRO)予以立案調(diào)查。其余8個(gè)注冊申請的核查資料正在按程序處理。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查解開了我國藥物臨床試驗(yàn)深層次問題，使得一線工作者必須加強(qiáng)對臨床試驗(yàn)過程的質(zhì)量控制，確保臨床試驗(yàn)的真實(shí)性、一致性、合規(guī)性和可靠性[2]。加強(qiáng)對藥物臨床試驗(yàn)階段的質(zhì)量控制，對切實(shí)保護(hù)受試者利益、提高藥物臨床試驗(yàn)的研究質(zhì)量、促進(jìn)我國藥物的研發(fā)非常必要[3-4]。

2 當(dāng)前新藥臨床試驗(yàn)存在的問題

2.1 醫(yī)院臨床試驗(yàn)管理部門定位不清

在有資格開展新藥臨床試驗(yàn)的醫(yī)院中，從事新藥臨床試驗(yàn)日常管理的部門是藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室，但是時(shí)至今日針對藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室的管理辦法遲遲沒有出臺(tái)。同時(shí)在我國現(xiàn)行的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其他相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的各種管理辦法中，并沒有對藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室在醫(yī)院的定位作出明確規(guī)定，導(dǎo)致該部門設(shè)置及人員配置有很大的隨意性，完全取決于醫(yī)院管理層對新藥臨床試驗(yàn)的重視程度。有的把藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室定位為行政科室，有的定位為業(yè)務(wù)科室，還有的定位為具有行政職能的業(yè)務(wù)科室；人員配置更是千差萬別，有的有10多名，有的只有1名工作人員且還是兼職的?？偟膩碚f，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室不像醫(yī)院醫(yī)務(wù)、教學(xué)及科研管理部門一樣是必不可少的部門，甚至有的醫(yī)院該部門沒有實(shí)質(zhì)性運(yùn)作，只是為應(yīng)付國家藥監(jiān)部門資格認(rèn)定及3年1次的資格復(fù)核檢查而臨時(shí)拼湊，這樣造成的新藥臨床試驗(yàn)管理及質(zhì)量方面的問題也就不足為奇了。

2.2 研究者全身心投入新藥臨床試驗(yàn)的內(nèi)在動(dòng)力不足

研究者是新藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證的核心及直接責(zé)任人，只有研究者真正全身心投入臨床研究，臨床研究的質(zhì)量才會(huì)得到保證，否則再多的外部管理只能解決文檔資料齊全等表面質(zhì)量問題，無法真正解決需要研究者運(yùn)用專業(yè)知識(shí)的問題，如療效判定、不良事件(adverse event，AE)關(guān)系判斷及真正意義上的受試者保護(hù)等。但是我們常聽到申辦者講的一句話是“研究者對新藥臨床試驗(yàn)的熱情不高”，尤其是在2015年國家開展臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查及最高人民法院、最高人民檢察院發(fā)布司法解釋嚴(yán)懲藥品、醫(yī)療器械注冊申請材料造假行為之后，這種情況更加突出。

此外，現(xiàn)有研究受國家政策和職稱考核標(biāo)準(zhǔn)引導(dǎo)，也多集中在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，在醫(yī)院中不少人認(rèn)為搞基礎(chǔ)研究才是真正的科學(xué)研究，醫(yī)院也更熱衷于建設(shè)各種各樣的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室。與對國家自然科學(xué)基金等基礎(chǔ)研究申報(bào)的火熱程度相比，研究人員對臨床研究的熱情度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，這可能與臨床研究周期長、需要資源整合、成果產(chǎn)出慢及研究過程實(shí)施難度大等有關(guān)。

2.3 新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)不合理

臨床試驗(yàn)方案是敘述臨床試驗(yàn)背景、理論基礎(chǔ)和目的、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方法和組織，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、試驗(yàn)執(zhí)行和完成條件的書面文件，科學(xué)、詳盡、清晰的試驗(yàn)方案是保證臨床試驗(yàn)取得成功并保證其科學(xué)性、可靠性、準(zhǔn)確性的重要依據(jù)[5]。臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的每一個(gè)步驟不僅需要滿足方案的專業(yè)性和可操作性，還必須符合《赫爾辛基宣言》原則和相關(guān)法規(guī)的要求，如《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(局令第3號(hào))[6]。由于中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)以仿制藥為主的歷史原因，部分申辦方和研究者的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)能力有限，特別是創(chuàng)新性試驗(yàn)設(shè)計(jì)( 如適應(yīng)性研究、籃式研究、傘式研究等) 能力不足[7]。

“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”是國際公認(rèn)的臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理理念，但是這一理念在我國藥物臨床試驗(yàn)實(shí)踐中還存在不少問題。如納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、終止標(biāo)準(zhǔn)等描述不具體，可執(zhí)行性差；設(shè)定的部分化驗(yàn)檢查指標(biāo)在部分研究中心無法開展，或是各個(gè)研究中心采用的儀器設(shè)備型號(hào)不同，無法保證多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的一致性；訪視時(shí)間窗設(shè)置不合理，導(dǎo)致超窗嚴(yán)重；試驗(yàn)流程設(shè)計(jì)不合理，未考慮到臨床操作的實(shí)際情況，導(dǎo)致操作可行性差等。以試驗(yàn)流程設(shè)計(jì)為例[8]，由于我國新藥臨床研究申辦者臨床研究方案設(shè)計(jì)及組織實(shí)施的總體水平偏低，因此臨床研究方案設(shè)計(jì)以研究者為主。而負(fù)責(zé)研究方案設(shè)計(jì)的研究者絕大多數(shù)為相關(guān)領(lǐng)域的大牌專家，但是這些專家多數(shù)并不在臨床試驗(yàn)一線，很多不直接參與臨床試驗(yàn)具體實(shí)施過程，因此對研究方案的科學(xué)性關(guān)注較多而對試驗(yàn)實(shí)施環(huán)節(jié)的可操作性關(guān)注不夠。例如有一個(gè)關(guān)于避孕藥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)受試者日記卡竟然有300多頁，要求受試者在1年內(nèi)要按規(guī)定詳細(xì)記錄月經(jīng)周期、服藥情況及性生活情況等等，從科學(xué)性角度來看日記卡中的內(nèi)容的確都是必需的，但在設(shè)計(jì)之初幾乎所有的一線研究者看到受試者日記卡就覺得根本沒有可操作性，也反饋給主要研究者及申辦者；但是主要研究者及申辦者都認(rèn)為一定要堅(jiān)持方案的科學(xué)性，可以通過增加研究者觀察費(fèi)、受試者補(bǔ)償以及研究助理人員等措施克服操作性問題。結(jié)果是由于試驗(yàn)操作難度極大，多數(shù)研究中心不愿意參加該項(xiàng)研究，導(dǎo)致項(xiàng)目遲遲不能找到合適的研究中心，而已經(jīng)開始入組的研究中心研究者則普遍反映由于受試者日記卡太過繁瑣導(dǎo)致受試者入組困難、已經(jīng)入組的受試者大量脫落以及超過九成的受試者沒有完整填寫日記卡，最后該項(xiàng)目只能終止。由此可以看出，試驗(yàn)設(shè)計(jì)者忽視了一個(gè)問題，那就是受試者是臨床試驗(yàn)中接受試驗(yàn)干預(yù)和臨床試驗(yàn)療效的被評價(jià)主體，而研究者是試驗(yàn)的執(zhí)行者，因此受試者和研究者的配合非常重要。若試驗(yàn)流程設(shè)計(jì)不合理，直接導(dǎo)致研究者及受試者依從性差，質(zhì)量也就無從保證了。因此，設(shè)計(jì)一份合適的臨床試驗(yàn)方案在開展臨床試驗(yàn)的過程中至關(guān)重要。

2.4 申辦者的臨床試驗(yàn)質(zhì)量責(zé)任主體意識(shí)比較淡漠

申辦者是臨床試驗(yàn)頂層設(shè)計(jì)和質(zhì)控體系的主體，是開展藥物臨床試驗(yàn)的委托人和受益人，必須保證注冊申請中臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)、完整和規(guī)范。目前在我國的監(jiān)管體系中，對申辦者的監(jiān)管較少，主要是對臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的監(jiān)管，并未開展申辦者的現(xiàn)場核查，導(dǎo)致申辦者責(zé)任意識(shí)較差、對自身的職責(zé)認(rèn)識(shí)不清[9]?，F(xiàn)行的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》在第6章“申辦者的職責(zé)”第39條中明確提出“申辦者應(yīng)建立對臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，可組織對臨床試驗(yàn)的稽查以保證質(zhì)量?！痹?016年12月1日發(fā)布的總局辦公廳《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(修訂稿)》第4章“申辦者”第29條“質(zhì)量管理”中同樣提到：“申辦者應(yīng)建立藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理體系，涵蓋臨床試驗(yàn)的整個(gè)過程，包括臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施、記錄、評估、結(jié)果報(bào)告和文件歸檔。質(zhì)量管理包括有效的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、收集數(shù)據(jù)的方法及流程、對于臨床試驗(yàn)中重要的問題做出決策的信息采集。”更是對申辦者的質(zhì)量主體責(zé)任進(jìn)行了界定，在臨床試驗(yàn)管理規(guī)范指導(dǎo)原則(ICH-GCP)中也對此有了明確界定。從國際范圍來看，申辦者是臨床試驗(yàn)質(zhì)量主體，這是基本常識(shí)及原則，但是反觀國內(nèi)申辦者的臨床試驗(yàn)質(zhì)量主體意識(shí)卻不盡如人意，主要體現(xiàn)在國內(nèi)申辦者，尤其是規(guī)模較小的申辦者還以為申辦者只是發(fā)起臨床試驗(yàn)、提供研究經(jīng)費(fèi)，而試驗(yàn)質(zhì)量是研究者甚至是研究機(jī)構(gòu)的事情。這導(dǎo)致在臨床試驗(yàn)過程中并未建立有效的質(zhì)量保證體系，具體體現(xiàn)在沒有認(rèn)真遴選研究機(jī)構(gòu)和主要研究者、臨床試驗(yàn)方案中對質(zhì)量管理部分內(nèi)容不重視、不愿意為提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量而投入更多經(jīng)費(fèi)、委派的臨床試驗(yàn)監(jiān)查員水平參差不齊、臨床試驗(yàn)監(jiān)查及監(jiān)查記錄缺如或流于形式、未組織或不認(rèn)真組織臨床試驗(yàn)第三方稽查以及試驗(yàn)結(jié)題時(shí)對整個(gè)臨床試驗(yàn)質(zhì)量未做充分分析及討論等。

2.5 新藥臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中信息化手段滯后

臨床試驗(yàn)過程中產(chǎn)生大量問題的原因之一就是信息化程度低，目前臨床試驗(yàn)基本還基于紙質(zhì)與手工管理，無論是機(jī)構(gòu)工作人員還是研究人員，都需花費(fèi)大量時(shí)間整理項(xiàng)目申請、開展、歸檔等資料。這種基于書面記錄的方式在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理過程中容易造成數(shù)據(jù)缺失、信息填寫不規(guī)范、信息滯后等問題。因此，為了解決藥物試驗(yàn)的手工處理弊端，必須要推進(jìn)機(jī)構(gòu)信息化、自動(dòng)化建設(shè)，將信息技術(shù)應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，以更好提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量，保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)準(zhǔn)確[10-11]。

與國內(nèi)其他領(lǐng)域內(nèi)信息化手段快速普及相比較，在新藥臨床試驗(yàn)領(lǐng)域信息化手段無論從廣度還是深度上都存在一定程度的差距。目前在國內(nèi)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中建立有完善臨床試驗(yàn)信息系統(tǒng)的單位屈指可數(shù)，甚至?xí)r至今日仍有一些藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的研究者還手工填寫輔助檢查申請單，導(dǎo)致受試者姓名、年齡及性別等與實(shí)際不一致的問題時(shí)有發(fā)生。輔助檢查結(jié)果反饋的時(shí)效性差，只能以紙質(zhì)版打印報(bào)告進(jìn)行判斷等等，更談不上臨床試驗(yàn)過程(如受試者訪視、合并用藥檢索、電子數(shù)據(jù)采集等)的信息化管理。在《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查階段性報(bào)告》(2015年7月～2017年6月)中，針對核查發(fā)現(xiàn)的問題如“實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)無法溯源”、“合并用藥漏報(bào)”、“不良事件漏報(bào)”、“心電圖無法溯源”、“受試者重復(fù)入組”、“藥物管理溫濕度記錄不全”等幾乎都與信息化有關(guān)。不可否認(rèn)有個(gè)別研究者有主觀上的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假的情況存在，但是作為參與臨床試驗(yàn)一線工作的研究者，我們深知絕大多數(shù)研究者并無主觀故意造假的初衷。其實(shí)臨床試驗(yàn)質(zhì)量出現(xiàn)問題有很多客觀的原因，其中臨床試驗(yàn)信息化手段的滯后就是其中很重要的一條，例如“受試者重復(fù)入組”、“合并用藥漏報(bào)”、“不良事件漏報(bào)”的多數(shù)原因是由于無法有效查詢相關(guān)信息造成的，如研究者關(guān)于受試者有沒有同時(shí)參加其他臨床試驗(yàn)只能靠詢問受試者，如果受試者沒有把參與其他試驗(yàn)、合并用藥及其他科室就診的真實(shí)情況告訴研究者，在信息化滯后的背景下就很容易造成上述信息的漏報(bào)，研究者除此之外沒有更多的手段進(jìn)行數(shù)據(jù)收集。國家相關(guān)部門已經(jīng)對此類情況有所關(guān)注，例如在2016年12月1日發(fā)布的《總局辦公廳公開征求<藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(修訂稿)>的意見》第十九條就提出“遵守試驗(yàn)方案…，(五)受試者進(jìn)入臨床試驗(yàn)后，研究者應(yīng)控制合并用藥，尤其是同類藥品的使用?！?/p>

3 解決對策

3.1 明確藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的定位和職責(zé)

藥物臨床試驗(yàn)管理部門設(shè)置及人員配置有很大的隨意性，很大程度上取決于醫(yī)院管理層對新藥臨床試驗(yàn)的重視程度，所以首要任務(wù)就是讓醫(yī)院管理層看到新藥臨床試驗(yàn)?zāi)芙o醫(yī)院帶來哪些受益。新藥臨床試驗(yàn)?zāi)芙o醫(yī)院帶來經(jīng)濟(jì)效益？這些經(jīng)濟(jì)收益對大型公立醫(yī)院來說幾乎可以忽略不計(jì)，而且新藥臨床試驗(yàn)周期長、風(fēng)險(xiǎn)大，弄不好還會(huì)因?yàn)槭茉囌甙l(fā)生嚴(yán)重不良事件(serious adverse event，SAE)等給醫(yī)院帶來風(fēng)險(xiǎn)，或者因?yàn)榕R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量問題受到監(jiān)管部門的處罰。新藥臨床試驗(yàn)?zāi)芙o醫(yī)院帶來科研效益，因?yàn)殚_展新藥臨床試驗(yàn)的過程，尤其是開展高水平國家多中心臨床試驗(yàn)，能讓我們的研究人員接觸到國外最新臨床研究相關(guān)領(lǐng)域的進(jìn)展，對提高研究人員的水平具有很大幫助。綜上所述，關(guān)于“新藥臨床試驗(yàn)?zāi)芙o醫(yī)院帶來哪些受益”的問題，個(gè)人認(rèn)為對公立醫(yī)院來說，新藥臨床試驗(yàn)帶來的最大受益是讓研究者能夠獲得規(guī)范化臨床研究科研訓(xùn)練的機(jī)會(huì)、接觸新藥研發(fā)最前沿的信息，最終形成一支小到所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)，大到整個(gè)國家臨床研究及新藥研發(fā)的人才隊(duì)伍，這將對整個(gè)行業(yè)具有重要的戰(zhàn)略意義。筆者認(rèn)為最有效的方式是要從國家整體層面明確藥物臨床試驗(yàn)管理部門定位、職能和人員配置及專業(yè)要求做最低水平的限制。

3.2 增強(qiáng)研究者對臨床試驗(yàn)研究熱情

筆者針對“如何培養(yǎng)臨床研究者的研究熱情”的問題在前期專門做了一個(gè)小樣本的調(diào)研，具體問題：您不愿意承擔(dān)新藥臨床試驗(yàn)的原因有哪些？(單選)答案有4個(gè)：①研究觀察費(fèi)低，付出勞動(dòng)與所獲得經(jīng)濟(jì)收入不成正比；②新藥臨床研究質(zhì)量要求高，要頻繁接受各種檢查；③醫(yī)教研任務(wù)重，無更多時(shí)間及精力參與其中；④新藥臨床研究不在醫(yī)院考核之列，對職稱晉升及科研考核意義不大。此次調(diào)研共發(fā)放100份調(diào)研問卷，回收有效問卷82份，被調(diào)研對象均為三甲醫(yī)院醫(yī)生，回收有效問卷中正高職稱18人、副高職稱40人、中級職稱24人。結(jié)果有68.3%的研究者選擇了“新藥臨床研究不在醫(yī)院考核之列，對職稱晉升及科研考核意義不大”，14.6%的研究者選擇了“新藥臨床研究質(zhì)量要求高，要頻繁接受各種檢查”，12.2%的研究者選擇了“醫(yī)教研任務(wù)重，無更多時(shí)間及精力參與其中”，而只有3.6%的研究者選擇了“研究觀察費(fèi)低，付出勞動(dòng)與所獲得經(jīng)濟(jì)收入不成正比”。此結(jié)果在一定程度上反映了研究者不愿意承擔(dān)新藥臨床試驗(yàn)的真實(shí)原因，主要為新藥臨床試驗(yàn)并不在醫(yī)院的科研考核之列，研究者從事新藥臨床試驗(yàn)對自己職稱晉升及科研考核的意義不大，短期內(nèi)見不到明顯受益。根據(jù)前期的調(diào)研，建議：①為切實(shí)提高我國新藥臨床研究的質(zhì)量，政府食品藥品監(jiān)督及醫(yī)院主管部門應(yīng)考慮鼓勵(lì)并引導(dǎo)醫(yī)院在對醫(yī)生考核時(shí)把承擔(dān)新藥臨床研究納入考核體系，比如作為新藥臨床研究項(xiàng)目主要研究者(PI)的醫(yī)生可以視同承擔(dān)一項(xiàng)國家或省部級科研課題，這樣對引導(dǎo)醫(yī)生更積極參與新藥臨床研究有重要意義。②建立與國際接軌基于臨床特點(diǎn)的人才評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，改變目前廣大醫(yī)生去申報(bào)基金從事基礎(chǔ)研究狀態(tài)，積極引導(dǎo)臨床醫(yī)生開展臨床研究，真正發(fā)揮其業(yè)務(wù)專長，提升我國整體醫(yī)藥水平。③在職稱晉升方面對從事臨床試驗(yàn)的研究人員要開辟通道。因此政府部門在制定相關(guān)政策時(shí)有必要把新藥臨床試驗(yàn)納入醫(yī)院考核之列，更有必要引導(dǎo)醫(yī)院把開展新藥臨床試驗(yàn)納入醫(yī)生的科研考核之列，當(dāng)然這只是目前階段的權(quán)宜之計(jì)，長期來看根本解決之道在于讓廣大醫(yī)生實(shí)實(shí)在在認(rèn)識(shí)到新藥臨床研究的重大意義，把積極從事新藥臨床研究作為醫(yī)生內(nèi)在的動(dòng)力及使命。

3.3 規(guī)范新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

一個(gè)兼顧科學(xué)和倫理學(xué)原則，具有較強(qiáng)可操作性的臨床試驗(yàn)方案的制訂，是科學(xué)、客觀、公正評價(jià)新藥有效性和安全性的基礎(chǔ)，對新藥的成功研發(fā)具有重要意義[12]。①科學(xué)性：藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)可參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《中藥新藥臨床研究一般原則》和一系列治療疾病的臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則，以及NIH-FDA IND/IDE Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案模板。該模板由美國國立研究院(NIH)資助，用于向美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)提出新藥臨床試驗(yàn)申請(IND)或研究性器械臨床試驗(yàn)豁免申請(IDE)的Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究[8]。②倫理性：倫理設(shè)計(jì)應(yīng)遵循《赫爾辛基宣言》、國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南》和我國《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的原則，使受試者的尊嚴(yán)、權(quán)利、安全和健康得到保證[6]。臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)認(rèn)真評估試驗(yàn)的利益與風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)利與隱私(代碼)，試驗(yàn)研究遵循自愿參加原則，過程中不應(yīng)對患者帶來身心方面的傷害[13]。③可行性：要采納一線研究者及監(jiān)查員等試驗(yàn)具體操作人員的意見和建議，充分考慮受試者的依從性，讓臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)更接地氣。如此滿足以上3點(diǎn)，真正把“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念貫穿到臨床試驗(yàn)全過程中，才能從源頭上保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。

3.4 切實(shí)提高申辦者新藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量責(zé)任主體意識(shí)

申辦者應(yīng)盡的責(zé)任有：①提供足夠的經(jīng)濟(jì)支持，以此來保證試驗(yàn)的順利進(jìn)行。②建立完善的臨床研究管理體系及文件支持，包括標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、制度和職責(zé)等，使工作流程管理清晰。③擁有一支強(qiáng)大的質(zhì)量監(jiān)查團(tuán)隊(duì)并保證人員的充足。④試驗(yàn)過程配備臨床研究協(xié)調(diào)員(CRC)，并對其進(jìn)行定期考核。⑤對項(xiàng)目進(jìn)行持續(xù)監(jiān)查和促進(jìn)，定期對質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行分析歸納，切實(shí)發(fā)揮質(zhì)控對項(xiàng)目質(zhì)量保障的作用，并且盡可能保證試驗(yàn)的稽查頻率以及稽查質(zhì)量。申辦者通過建立完善的臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制體系，針對不同方案建立基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)控體系，尤其在試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)的前期，應(yīng)加強(qiáng)對方案依從性的質(zhì)量控制和監(jiān)查，力爭在項(xiàng)目開展的早期發(fā)現(xiàn)問題、解決問題，并在后續(xù)研究中避免重復(fù)問題的發(fā)生[8]，這對項(xiàng)目的整個(gè)質(zhì)量起著決定性作用。

3.5 建立與申辦者相關(guān)的SOP，加強(qiáng)信息化建設(shè)

筆者所在的機(jī)構(gòu)，在臨床試驗(yàn)實(shí)踐過程中編制了諸多針對申辦者相關(guān)的SOP，主要是對監(jiān)查稽查的管理：①在臨床試驗(yàn)協(xié)議中明確監(jiān)查頻率(根據(jù)項(xiàng)目實(shí)際情況由申辦方、研究者與機(jī)構(gòu)辦商定)；②臨床試驗(yàn)開始前監(jiān)查員需簽署《監(jiān)查員告知書》；③臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中監(jiān)查員每次須到機(jī)構(gòu)辦簽到，并將書面的《監(jiān)查記錄表》交機(jī)構(gòu)辦；④機(jī)構(gòu)質(zhì)控部門不定期抽查項(xiàng)目質(zhì)量并結(jié)合書面《監(jiān)查記錄表》考核監(jiān)查員工作質(zhì)量；⑤年底機(jī)構(gòu)質(zhì)量保證部形成《監(jiān)查員考核》材料并蓋章后書面寄送申辦方管理層；⑥臨床試驗(yàn)協(xié)議中明確要求進(jìn)行第三方稽查，必要時(shí)請參加數(shù)據(jù)核查檢查員進(jìn)行稽查；⑦臨床試驗(yàn)協(xié)議中明確稽查的時(shí)間節(jié)點(diǎn)(入組病例數(shù)占本中心合同總病例數(shù)10%及100%時(shí))。通過以上SOP來輔助提高申辦者的質(zhì)量責(zé)任主體意識(shí)，保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，加快信息化建設(shè)。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)與主要研究者應(yīng)采取措施，運(yùn)用信息管理系統(tǒng)，對臨床試驗(yàn)進(jìn)行科學(xué)管理，確保臨床試驗(yàn)質(zhì)量。借助臨床試驗(yàn)系統(tǒng)或者醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)等系統(tǒng)，對入組的受試者再次就診或開藥時(shí)給予提醒，避免或減少違背方案的合并用藥或治療；借助電子日記卡等便捷的記錄形式，適時(shí)提醒受試者用藥，隨時(shí)提醒記錄中發(fā)現(xiàn)的問題[8]。

筆者所在的機(jī)構(gòu)，借助“十三五”重大新藥創(chuàng)制 GCP 平臺(tái)建設(shè)，對信息化建設(shè)做了大量的工作，其中2項(xiàng)重點(diǎn)任務(wù)是：①建成基于 HIS 的臨床試驗(yàn)合并用藥及不良事件數(shù)據(jù)檢索平臺(tái)。合并用藥及不良事件信息是臨床藥物試驗(yàn)過程中的重要數(shù)據(jù)，其中合并用藥信息主要來源于臨床醫(yī)療數(shù)據(jù)。本中心建立合并用藥及不良事件數(shù)據(jù)檢索平臺(tái)，與醫(yī)院系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)交互，通過接口獲取完整、第一手臨床醫(yī)療數(shù)據(jù)，為研究者提供充足的數(shù)據(jù)參考，保障臨床藥物試驗(yàn)規(guī)范、有效開展。②移動(dòng)應(yīng)用APP。通過移動(dòng)應(yīng)用，將部分工作從固定模式轉(zhuǎn)變?yōu)橐苿?dòng)模式，優(yōu)化試驗(yàn)流程，提高工作效率，尤其在受試者APP方面，更是能精確把握每個(gè)受試者依從情況，大大提高工作效率和試驗(yàn)質(zhì)量。

我們更希望的是，盡早建立我國藥物臨床試驗(yàn)信息化系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)共享，既方便試驗(yàn)信息的查詢，又可提高工作效率，還方便監(jiān)管部門隨時(shí)調(diào)查藥物臨床試驗(yàn)開展?fàn)顩r[9]。

綜上所述，GCP真正在我國發(fā)展的歷史只有20多年，與GCP實(shí)施之前相比較，我國新藥臨床研究的整體水平取得了顯著進(jìn)步，但是與發(fā)達(dá)國家進(jìn)行橫向比較，我國新藥臨床研究無論是從設(shè)計(jì)水平還是研究理念上均還存在不小差距?？上驳氖俏覈罢麄€(gè)行業(yè)都關(guān)注到了相關(guān)問題并且在大力改進(jìn)，尤其是在國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布2015年第117號(hào)公告，開展臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查后有了明顯提升，而且2017年我國加入了ICH-GCP，因此完全有理由相信，在可預(yù)期的一段時(shí)間內(nèi)，我國新藥臨床研究的水平必將取得實(shí)質(zhì)性的進(jìn)步。