曲穎 陸倫根

膽汁酸的結(jié)構(gòu)1932年首先被描述，它被公認(rèn)在脂肪吸收、膽固醇分泌和膽固醇結(jié)石形成的生理和病理生理過(guò)程中起著非常重要的作用。人初級(jí)膽汁酸-膽酸(CA)和鵝去氧膽酸(CDCA)由肝臟合成，分泌到腸道，經(jīng)細(xì)菌生物轉(zhuǎn)化形成次級(jí)膽汁酸包括脫氧膽酸(DCA)和膽石酸(LCA)。上世紀(jì)60年代以來(lái)，已公認(rèn)膽汁酸代謝中微生物起重要作用。膽汁酸信號(hào)通路核受體法尼酯X受體(FXR)與Takeda G蛋白偶聯(lián)受體5(TGR5，也稱(chēng)G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1，Gpbar-1)已被鑒定為胰島素抵抗、肥胖、脂質(zhì)代謝和全身代謝過(guò)程的調(diào)節(jié)劑。其他對(duì)于膽汁酸信號(hào)重要的核受體包括類(lèi)固醇和外源性受體(SXR)，及孕烷X受體(PXR)，維生素D受體(VDR)和組成型雄甾烷受體(CAR)。目前很多藥物靶向膽汁酸通路正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，用以治療脂肪性肝病和其他代謝紊亂疾病。

研究證據(jù)顯示腸內(nèi)特異性FXR活化和抑制可改善機(jī)體的代謝變化，F(xiàn)XR活化和抑制看似相互矛盾，但其結(jié)果相同尚不清楚其原因。Pathak等證明腸道微生物在調(diào)節(jié)FXR驅(qū)動(dòng)的代謝效果有至關(guān)重要的作用，其通過(guò)LCA介導(dǎo)TGR5活化，在腸道L細(xì)胞產(chǎn)生胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)產(chǎn)物[1]。他們證明了LCA的合成是由腸內(nèi)醋酸菌和擬桿菌 (Acetatifactor and Bacteroides)作用，或許可幫助解釋FXR信號(hào)似乎矛盾的代謝效應(yīng)。在這項(xiàng)研究中，F(xiàn)XR激動(dòng)劑(FEX)僅在腸道內(nèi)發(fā)揮作用而未被吸收，野生小鼠中FEX治療可調(diào)節(jié)肝臟代謝和改善血脂、胰島素敏感和白色脂肪組織(WAT)褐變。證實(shí)了FEX處理的腸道特異性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)通過(guò)肝臟中缺乏FXR反應(yīng)的基因表達(dá)。FEX治療增加了膽囊膽汁中?；悄懰?TLCA)約1000倍的濃度，但不影響初級(jí)膽汁酸CA的濃度，表明FEX的治療效果大部分獨(dú)立于初級(jí)肝臟合成。在FEX處理小鼠腸道中，醋酸菌和擬桿菌產(chǎn)生LCA大量增加，LCA來(lái)源于CDCA和熊去氧膽酸(UDCA)。腸內(nèi)抗生素治療改變膽汁酸組成且顯著減少LCA產(chǎn)物，阻止GLP-1分泌增加和逆轉(zhuǎn)葡萄糖耐量改善和WAT褐變?？偟膩?lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)支持微生物介導(dǎo)FXR調(diào)節(jié)肥胖和胰島素抵抗的作用，其通過(guò)在腸道L細(xì)胞中LCA產(chǎn)物而產(chǎn)生的TGR5/GLP-1信號(hào)通路活化發(fā)揮作用。

微生物介導(dǎo)的膽汁酸組分的變化已被證實(shí)通過(guò)膽汁酸受體FXR調(diào)節(jié)宿主代謝。然而似乎有相反的證據(jù)，之前有研究關(guān)于微生物介導(dǎo)的FXR拮抗作用顯示可改善代謝疾病。在小鼠中，腸內(nèi)乳酸桿菌屬水平的下降導(dǎo)致FXR膽汁酸拮抗劑?；?β-鬼臼酸t(yī)auro-β-muricholic acid的增加，出現(xiàn)高脂飲食誘導(dǎo)的代謝表型的抵抗。腸道FXR拮抗劑?；?β-鬼臼酸治療的小鼠同樣改善代謝疾病，并且是和硬壁菌門(mén)與擬桿菌(Firmicutes to Bacteroides)的比率下降有關(guān)。微生物群在代謝綜合征中的重要性通過(guò)對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)肥胖的FXR基因缺失小鼠的保護(hù)而得到支持，且這些小鼠的微生物轉(zhuǎn)移到無(wú)菌野生小鼠導(dǎo)致肥胖減輕和葡萄糖耐量提高。

有趣的是，Pathak等研究發(fā)現(xiàn)，抗生素治療的小鼠接受FEX降低了WAT的褐變和GLP-1產(chǎn)物通過(guò)腸道L細(xì)胞。這些小鼠也同樣減少了肝內(nèi)FXR靶基因的基因表達(dá)如CYP7A1 (cholesterol 7-alpha-hydroxylase)，可能繼發(fā)于腸成纖維生長(zhǎng)因子15產(chǎn)物的增加(FGF15)。腸道微生物群可通過(guò)抑制肝臟中CYP7A1的活性來(lái)調(diào)節(jié)腸道中的FXR信號(hào)。在小鼠中，這導(dǎo)致FXR拮抗劑的合成減少，從而促進(jìn)FXR依賴(lài)的FGF15在回腸中表達(dá)。重要的是，這些變化可以通過(guò)用抗生素治療小鼠來(lái)復(fù)制[2]，盡管在抗生素治療小鼠中,FGF21的水平并沒(méi)有顯著的改變。綜上所述，這些證據(jù)支持TGR5 調(diào)節(jié) GLP-1信號(hào)，和FGF21通路在調(diào)節(jié)FXE處理的代謝作用中的關(guān)鍵作用。此外，這些發(fā)現(xiàn)表明腸道微生物可通過(guò)改變膽汁酸的組份來(lái)改變FEX效應(yīng)和抑制肝內(nèi)FXR活化信號(hào)。

腸道FXR信號(hào)在不同腸道微生態(tài)的設(shè)置中可能由于特異的小鼠表型以及不同的居住環(huán)境。另外研究評(píng)估FEX治療在FXR基因缺失和TGR基因缺失中的作用將幫助確認(rèn)TGR5誘導(dǎo)的GLP-1是控制這些代謝結(jié)局的主要通路。

近期許多研究應(yīng)用高通量探索技術(shù)如rRNA測(cè)序，宏基因組學(xué)、環(huán)境蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)(metagenomics, metaproteomics and metabolomics)對(duì)腸道微生物在肝臟和全身代謝中作用進(jìn)行了研究并取得了很多進(jìn)展，強(qiáng)調(diào)微生物在代謝中的作用，基于假說(shuō)研究聚焦于腸道微生態(tài)和LCA產(chǎn)物。Patak等證明腸道微生物群與膽汁酸的相互作用，進(jìn)一步證實(shí)60年前首次意識(shí)到細(xì)菌菌群-膽汁酸的相互作用的重要性。盡管LCA是一個(gè)毒性膽汁酸，TGR5激動(dòng)劑靶向藥物，TGR5/GLP-1信號(hào)通路或許提供治療肥胖、胰島素抵抗和肝內(nèi)脂肪變性新的藥物靶向治療靶點(diǎn)。用于FXR活化的候選藥物有：奧貝膽酸(OCA,也稱(chēng)INT-77)或6α-乙基鵝去氧膽酸(6ECDCA)是一種在肝臟和或代謝性疾病治療中很有前景的藥物。OCA在臨床II期和III期的臨床研究中發(fā)現(xiàn)FXR激動(dòng)劑對(duì)于膽汁淤積性疾病和代謝綜合征可能有益[3]，已經(jīng)獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于PBC患者治療，最近完成了對(duì)NASH的臨床研究(NCT0126598)。而酒精性肝炎、脂代謝紊亂或NASH纖維化的其他臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行(NCT02039 219，NCT024300 77，NCT02548 351)[4]。作為FXR和TGR5雙重激動(dòng)劑的半合成BA衍生物INT-767具有抑制肝臟損傷和代謝紊亂，改善飲食誘導(dǎo)的ob/ob小鼠模型中的NASH組織病理學(xué)特征,顯著提高內(nèi)臟脂肪組織胰島素抵抗、誘導(dǎo)WAT褐變和線(xiàn)粒體功能，這些結(jié)果顯示FXR和TGR5的雙重調(diào)節(jié)可能是一種有吸引力的治療策略[5]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)FXR在某些條件下激活后存在弊端，F(xiàn)XR拮抗劑也正在開(kāi)發(fā)中。值得注意的是，F(xiàn)XR調(diào)節(jié)的影響是多方面的，可能是由于不同的條件(例如組織特異性、疾病類(lèi)型和狀態(tài)、病理刺激/營(yíng)養(yǎng)/能量狀態(tài))。隨著FXR和(或)BA生物學(xué)復(fù)雜性的新發(fā)現(xiàn)，它使我們重新評(píng)價(jià)FXR作為治療靶點(diǎn)的應(yīng)用價(jià)值。