糖尿病性黃斑水腫的藥物治療及進(jìn)展

李德爽，張 靚，秦 波

作者單位：1(550004)中國貴州省貴陽市，貴州醫(yī)科大學(xué)；2(518040)中國廣東省深圳市，暨南大學(xué)附屬深圳眼科醫(yī)院 深圳大學(xué)眼視光學(xué)院 深圳眼科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 深圳眼外傷治療與干細(xì)胞定向分化公共服務(wù)平臺(tái)

0引言

糖尿病是一種威脅人類健康的全球性的流行性疾病，且隨著人們生活方式的改變，其發(fā)病率還在增加。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，中國糖尿病患病率達(dá)9.7%，糖尿病前期患病率高達(dá)15.5%[1]，估計(jì)中國人群中DME患者超過570萬例[2]。雖然過去在治療DME時(shí)，選擇激光光凝和玻璃體切除治療，但隨著藥物治療技術(shù)的進(jìn)步，特別是抗VEGF治療已被證實(shí)在改善黃斑水腫方面有著明顯的療效，為DME提供了新的治療標(biāo)準(zhǔn)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼底病學(xué)組在2015年制定了“糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)\療路徑”(指南)，在指南中指出對(duì)于局灶型DME可以選擇激光治療或聯(lián)合抗VEGF治療，彌漫型DME可以選擇抗VEGF治療或糖皮質(zhì)激素治療[3]。美國AAO在2017發(fā)布的DME指南中指出，抗血管內(nèi)皮生長因子(anti-VEGF)可作為所有類型的DME的一線治療[4]。本文就目前和發(fā)展中的黃斑水腫藥物治療進(jìn)行討論。

1抗VEGF藥物

1.1雷珠單抗雷珠單抗(ranibizumab)是人源化重組抗VEGF抗體片段，可以結(jié)合并抑制所有已知的具有生物活性的VEGF-A片段，是美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的第一種治療DME的藥物，且其治療的有效性在臨床試驗(yàn)Ⅲ期中得到驗(yàn)證[5-6]。RISE和RIDE的研究及實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，接受雷珠單抗治療的患者與假注射的患者相比，前者視力及黃斑中心凹厚度明顯改善[7]。REVEAL研究結(jié)果顯示：單用雷珠單抗治療的患者與雷珠單抗聯(lián)合激光治療的患者及單用激光治療的患者相比，最佳矯正視力分別提高5.9、5.7、1.4個(gè)字母，CRT分別下降134.6、 171.8、 57.2μm[8]。通過比較可以明顯看到無論是單用雷珠單抗還是雷珠單抗聯(lián)合激光，其療效都優(yōu)于單獨(dú)激光治療，但是雷珠單抗聯(lián)合激光治療療效與單用雷珠單抗治療相比，并無優(yōu)勢(shì)。雷珠單抗的濃度與其療效并無關(guān)系，高濃度與低濃度的雷珠單抗療效相當(dāng)，但會(huì)隨著劑量的增加而出現(xiàn)更多的不良反應(yīng)[9]。

1.2貝伐單抗貝伐單抗(bevacizumab)是一種重組的人類單克隆IgG1抗體，通過抑制人類血管內(nèi)皮生長因子的生物學(xué)活性而起作用， FDA沒有批準(zhǔn)將其用于糖尿病性黃斑水腫的治療，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該適應(yīng)證的顯著、廣泛的超說明書(off-label use)應(yīng)用。Rajendram 等[10]進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，通過比較玻璃體腔注射貝伐單抗治療組與激光光凝組，得出貝伐單抗組在2a時(shí)平均增加8.6個(gè)字母，而激光組平均減少0.5個(gè)字母。32%的患者也從基線獲得至少15個(gè)字母，而激光光凝組中則為4%。通過試驗(yàn)結(jié)果對(duì)比，可以分析得出：貝伐單抗在改善DME患者的視力效果上明顯優(yōu)于激光光凝。

1.3阿柏西普阿柏西普(aflibercept)是一種融合了人VEGF-1，VEGF-2以及人IgG的Fc段的融合蛋白，與VEGF有高親和性。VIVID和VISTA的研究[11]是研究阿柏西普在DME中使用的主要標(biāo)志性研究，包括2項(xiàng)平行的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，該研究的手段包括每4wk給予一次阿柏西普，5次初始月劑量后每8wk給予一次阿柏西普，或激光光凝。兩項(xiàng)研究都發(fā)現(xiàn)，與激光對(duì)照相比，使用阿柏西普治療的患者視力的提高有所提高。VISTA的試驗(yàn)顯示每月使用阿柏西普的患者視力增加10.4個(gè)字母，而激光治療的患者改善1.4個(gè)字母；VIVID的試驗(yàn)顯示每月使用阿柏西普的患者視力增加10.3個(gè)字母，激光治療的患者增加1.6給字母，二者結(jié)果基本一致。此外，使用阿柏西普治療從基線獲得大于15個(gè)字母的患者的百分比更高，其中VISTA的研究中每月使用阿柏西普治療的患者為42.9%，VIVID患者為41.2%，而單獨(dú)使用激光光凝治療的患者為13.6%和18.9%[11]。且對(duì)于應(yīng)用其他抗VEGF治療效果不明顯的患者，使用阿柏西普可改善患者的視力和減輕黃斑中心區(qū)厚度[12]。不同抗VEGF藥物之間的比較及其對(duì)DME的作用可以通過DRCR.net(DR臨床研究網(wǎng)絡(luò))得出的全面數(shù)據(jù)而作出結(jié)論。這項(xiàng)研究評(píng)估了雷珠單抗、貝伐單抗或阿柏西普每4wk治療黃斑水腫患者的視力結(jié)果，如果6mo或6mo后有指征，則使用額外的焦點(diǎn)激光治療。對(duì)于20/40或更高的初始視力，三種藥物并沒有表現(xiàn)出明顯的差異，均可以在治療1a內(nèi)提供大約提高8個(gè)字母的改善。而20/50或更差的視力，在治療1a后使用阿柏西普，雷珠單抗和貝伐單抗的患者，平均視力提高分別為18.9，14.2和11.8。這個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，對(duì)于基線視力更差的患者來說，阿柏西普可以作為一線治療[13]。但仍需要更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)結(jié)果來證實(shí)這一存在爭議的結(jié)論。雖然在與先前的激光光凝治療標(biāo)準(zhǔn)相比時(shí)，上面列出的研究已經(jīng)最終證實(shí)了抗VEGF治療DME的好處，但許多患者對(duì)抗VEGF治療不完全或無應(yīng)答，并且目前單獨(dú)注射抗VEGF的范例未能提供足夠的服務(wù)[14]。

1.4康柏西普康柏西普(conbercept)是我國自主研發(fā)的抗VEGF藥物，于2013 年獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，是中國首個(gè)獲得世界衛(wèi)生組織國際通用名的擁有全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的生物Ⅰ類新藥。該藥作用機(jī)制清晰，可以競爭性地與VEGF受體結(jié)合，抑制VEGF的激活，有效地防止病理性新生血管的生成。且大量臨床研究結(jié)果顯示，康柏西普具有親和力強(qiáng)、多靶點(diǎn)和作用時(shí)間長等優(yōu)點(diǎn)，在治療DME的過程中能夠起到和雷珠單抗相似的臨床效果，且均對(duì)眼壓無明顯影響[15-16]。

2糖皮質(zhì)激素

根據(jù)研究證實(shí)許多炎性細(xì)胞因子與視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度相關(guān)。皮質(zhì)類固醇抑制這些炎癥介質(zhì)的同時(shí)具有一些抗血管內(nèi)皮生長因子活性，且糖皮質(zhì)激素(corticosteroid)早于抗VEGF應(yīng)用與DME治療。DRCR.net發(fā)布的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，人工晶狀體眼糖尿病黃斑水腫患者玻璃體腔注射曲安奈德聯(lián)合激光光凝對(duì)視力的改善程度與玻璃體腔注射雷珠單抗相當(dāng)[17]。而Song等[18]的研究結(jié)果表明，玻璃體腔注射曲安奈德在短期內(nèi)提高視力、減輕黃斑水腫的療效比玻璃體腔注射貝伐單抗更顯著。

與玻璃體腔注射曲安奈德比較，地塞米松緩釋物眼內(nèi)植入擁有更長效、更穩(wěn)定的抗炎效果，同時(shí)減少了眼內(nèi)頻繁注藥的不良反應(yīng)。Boyer等[19]進(jìn)行的研究，將1048例DME患者分別分為0.70mg地塞米松注入組、0.35mg地塞米松注入組及假注射對(duì)照組隨訪3a，結(jié)果顯示視力提高15個(gè)字母以上的比例分別為22.2%、18.4%及12.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Gillies等[20]進(jìn)行的研究，將DME患者分為兩組，根據(jù)需要使用貝伐單抗或地塞米松植入物進(jìn)行治療。兩組中視力改善10字母或更多字母的數(shù)量相等，約40%，地塞米松組中更多的患者由于白內(nèi)障形成而失明。貝伐單抗組也需要更頻繁的注射，平均8.6次注射，而地塞米松組在12mo的時(shí)間內(nèi)平均2.7次。Smithen等[21]研究顯示，在向 89例DME患者玻璃體腔注射曲安奈德4mg治療后100.6d，40.4%患者眼壓>24mmHg。上述研究可提示，引起白內(nèi)障和眼內(nèi)壓升高是玻璃體腔注射糖皮質(zhì)激素引起的主要不良反應(yīng)。Gillies等[17]研究結(jié)果顯示對(duì) 85.7%高眼壓患者使用1種降眼壓藥物即可控制眼壓，而剩余的14.3%患者使用兩種降眼壓藥物，也可控制眼壓在正常范圍。因此，局部使用降眼壓藥物和行白內(nèi)障摘除手術(shù)治療，可以有效控制因玻璃體腔注射糖皮質(zhì)激素引發(fā)的白內(nèi)障和眼壓升高兩種主要不良反應(yīng)，所以糖皮質(zhì)激素治療DME是比較安全的一種治療方法。

3新興治療

3.1抗VEGF設(shè)計(jì)的錨蛋白重復(fù)序列設(shè)計(jì)的錨蛋白重復(fù)序列(designed ankyin repeat proteins，DARPins)是研究開發(fā)出的新型結(jié)合蛋白。這些蛋白質(zhì)具有的小分子量、高穩(wěn)定性和高親和性，為它們克服免疫球蛋白的一些限制提供了可能，增加了玻璃內(nèi)半衰期，減少了頻繁注射的需要[22]。根據(jù)的PALM研究，把DME的患者分為Abicipar組和雷珠單抗組分別進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，Abicipar對(duì)改善視力和減輕視網(wǎng)膜厚度上具有一定療效，且注射量少于雷珠單抗每月的注射量[23]。

3.2血管黏附蛋白血管黏附蛋白-1(vascular adhesion protein-1，VAP-1)作為一個(gè)非經(jīng)典的炎性反應(yīng)因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮分子，通過促進(jìn)白細(xì)胞黏附、滲出，介導(dǎo)炎性反應(yīng)因子的轉(zhuǎn)錄增加以及酶反應(yīng)，產(chǎn)生毒性氧化產(chǎn)物，參與調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)。研究表明VAP-1與糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。ASP8232(Astellas Pharma.BV，荷蘭)是目前第二階段試驗(yàn)中口服施用的VAP-1抑制劑，比較ASP8232與雷珠單抗、與兩種藥物聯(lián)合治療[24]。

3.3整合素拮抗劑整合素是一種存在于細(xì)胞膜上用以介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互作用的跨膜蛋白。ALG-1001(Allegro Ophthalmics，San Juan Capistrano，CA)是一種整合素拮抗劑(integrin antagonist)，用于抑制整合素和細(xì)胞外基質(zhì)之間的相互作用。研究表明，它可以減少嚙齒動(dòng)物模型中新生血管和異常血管的血管生成和滲漏[25]。Ung研究結(jié)果顯示，ALG-1001與貝伐單抗相比，在改善視力和減少視網(wǎng)膜厚度方面并無太大差異，且ALG-1001的注射的頻率較低[26]。

4總結(jié)與展望

近年來對(duì)DME的病因及發(fā)病機(jī)制的不斷探索和研究，使得對(duì)DME的治療在不斷改善。VEGF和炎性反應(yīng)因子在DME的整個(gè)發(fā)病過程中均扮演著重要角色，應(yīng)用抗VEGF 藥物和糖皮質(zhì)激素治療DME均可獲得良好療效。2017年EURETINA(歐洲視網(wǎng)膜專家協(xié)會(huì))發(fā)布的DME治療指南指出，新發(fā)的DME患者無論是否累及黃斑中心凹，抗VEGF治療均可作為一線療法。對(duì)于近期有新發(fā)的心臟病、腦血管疾病、有人工晶狀體眼或不愿多次注射的患者，Ozurdex(地塞米松玻璃體內(nèi)植入物)可作為一線治療[27]。但研究顯示，仍然有相當(dāng)一部分患者對(duì)特定藥物具有抵抗性、無反應(yīng)性，因此，在糖尿病黃斑水腫患者的治療過程中，要根據(jù)患者的具體情況選擇抗VEGF治療或糖皮質(zhì)激素，對(duì)患者進(jìn)行個(gè)性化治療。隨著對(duì)黃斑水腫發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，及新興藥物治療的發(fā)展，人們對(duì)改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量以及為臨床提供更多、更為有效且療效更為持久的治療策略充滿了希望。