藥物性肝損傷致肝衰竭合并嗜血綜合征1例

石榮亞 鄭歡偉 陳宇萍 石紅嬌 孟娟

患者，女，36歲，主因間斷乏力、發(fā)熱40余d，胸悶、腹脹1月余于2018年5月6日入院?；颊呔売?0 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱、乏力，體溫最高38.5℃，可自行降至正常，無(wú)咳嗽、盜汗，無(wú)惡心、嘔吐不適，就診于中醫(yī)院考慮“氣血不足”，口服“中藥”治療，用藥后仍間斷發(fā)熱，乏力明顯，食欲差，且雙下肢出現(xiàn)水腫，遂于當(dāng)?shù)卦洪T診化驗(yàn)示“乙肝標(biāo)志物陰性，轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高，血小板、血紅蛋白降低，胸腔積液，腹水”，患者當(dāng)時(shí)乏力明顯，間斷發(fā)熱，體溫不詳，并胸悶、腹脹，雙下肢水腫，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院門診查乙、丙肝標(biāo)志物陰性，抗核抗體譜均回報(bào)陰性，肝功能異常，凝血功能極差，上腹部核磁示：肝大，肝密度不均勻減低，增強(qiáng)后可見不均勻增強(qiáng)，仍未用藥， 1個(gè)月前患者乏力、發(fā)熱加重，并出現(xiàn)胸悶、腹脹，并因突然出現(xiàn)高熱、嗜睡，于我院查腹水常規(guī)提示為滲出液，腹水培養(yǎng)有頭狀葡萄球菌生長(zhǎng)，肝功能示低蛋白血癥，轉(zhuǎn)氨酶、黃疸輕度升高，凝血功能檢查示不凝血，乙肝、丙肝、EBV、CMV檢查均為陰性，考慮為門靜脈高壓癥并腹水 原發(fā)性腹膜炎，予以頭孢哌酮舒巴坦抗感染、利尿及對(duì)癥治療1 d，到北京上級(jí)醫(yī)院治療，在“北京協(xié)和醫(yī)院”診為“肝衰竭”予對(duì)癥支持治療，具體診治不詳，并建議其行肝移植，患者家屬拒絕行肝移植，回我院繼續(xù)治療，患者現(xiàn)無(wú)明顯惡心、嘔吐，仍有腹脹，門診以“肝衰竭”收入我科。

既往近2年來(lái)因產(chǎn)后受涼后出現(xiàn)自覺發(fā)熱，未測(cè)體溫，伴有咽痛不適、畏寒，每月1～2次，自認(rèn)為“感冒、扁桃體炎”，反復(fù)應(yīng)用“癩蛤蟆草”代茶飲，至此次發(fā)病后未再應(yīng)用。無(wú)肝炎病史及肝病家族史，無(wú)外傷手術(shù)史及輸血史，無(wú)藥物過(guò)敏史。

查體：T 39.4℃ P 90次/分 R 21次/分 BP 101/67 mmHg 營(yíng)養(yǎng)中等，神志清，精神差。全身皮膚、鞏膜重度黃染，無(wú)皮疹，針刺部位可見大片瘀斑，前胸部及腹部可見多個(gè)出血點(diǎn)，無(wú)肝掌及蜘蛛痣，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大。雙肺呼吸音清晰，未聞及干、濕性啰音，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹飽滿，無(wú)腹壁靜脈曲張，腹軟，右腹部壓痛陽(yáng)性，無(wú)反跳痛，肝肋下約3 cm可觸及，質(zhì)中，無(wú)觸痛，脾肋下約2.5 cm可觸及，質(zhì)中，無(wú)觸痛，叩鼓音，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，肝區(qū)、雙腎區(qū)無(wú)叩痛，腸鳴音正常，雙下肢可見指凹型水腫，撲翼樣震顫陰性，踝陣攣陰性。

輔助檢查： 我院2018年4月26日肝膽胰脾彩超：肝肋下大，肝回聲增粗、致密增強(qiáng)，門靜脈左支走形迂曲，肝靜脈纖細(xì)，血流動(dòng)力學(xué)改變，門靜脈增寬，脾大，脾門脾靜脈擴(kuò)張，大量腹水。血管彩超排除布加綜合征。肝臟硬度值 ：15.0 kPa，肝臟CAP值 ：230 db/m；入院后化驗(yàn)：血常規(guī)：白細(xì)胞3.93×109/L,紅細(xì)胞3.36×1012/L,血紅蛋白90.00 g/L，中性粒細(xì)胞百分比35.10%，淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)58.30%，血小板24×109/L，患者全血細(xì)胞數(shù)減少。血涂片異常淋巴細(xì)胞5%。降鈣素原 1.1 ng/mL；生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶 73 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶 133 U/L，總蛋白 53.8 g/L，白蛋白 24.6 g/L，總膽紅素 227.3 μmol/L，直接膽紅素 155.1 μmol/L，間接膽紅素 72.2 μmol/L，膽堿酯酶 320 1 U/L，堿性磷酸酶 170 U/L，尿酸 121 μmol/L，肌酐 154.5 μmol/L，總膽固醇 2.20 mmol/l，甘油三脂 7.06 mmol/L，乳酸脫氫酶 998 U/L，α-羥丁酸脫氫酶 1075 U/L，總膽汁酸 268.0 μmol/L；鈉 127.5 mmol/l；腹水常規(guī)：腹水有核細(xì)胞計(jì)數(shù) 3500×106/L,李凡他試驗(yàn) 陽(yáng)性，單個(gè)核細(xì)胞 45%，多個(gè)核細(xì)胞 55%，腹水生化：超敏C-反應(yīng)蛋白 2.7 mg/L，葡萄糖(餐前) 5.45 mmol/L，總蛋白 28.4 g/L，乳酸脫氫酶(胸腹水) 525 U/L，腺苷脫氨酶(胸腹水) 80.3 U/L，氯(胸腹水) 102.19 mmol/L。血凝四項(xiàng)：凝血酶原活動(dòng)度39%，凝血酶原時(shí)間22.6 s。診為：1.亞急性肝衰竭、病因待定，藥物性肝損害？并腹水原發(fā)性腹膜炎、低白蛋白血癥、低鈉、低氯、低鈣血癥、代謝性堿中毒、雙側(cè)胸腔積液。予異甘草酸鎂、前列地爾、還原性谷胱甘肽、利尿、亞胺培南西司他丁鈉、血漿、白蛋白、能量合劑及腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液等綜合保肝抗感染對(duì)癥支持治療。并因患者一直存在高熱，三系明顯降低，請(qǐng)血液科會(huì)診行骨髓穿刺活檢，骨髓涂片報(bào)：巨核細(xì)胞分化不良血小板減少，可見嗜血細(xì)胞，擬診嗜血綜合征，予靜脈丙種球蛋白 20 g 1/d，因患者在行增強(qiáng)CT時(shí)應(yīng)用地塞米松10 mg后患者出現(xiàn)精神癥狀，家屬拒絕激素治療，治療過(guò)程中患者出現(xiàn)急性腎損傷及肺部感染。查NK細(xì)胞活性3.47%，減低。可溶性白介素2受體>7 500 U/mL。結(jié)合患者發(fā)熱、脾大、高甘油三酯血癥、血清鐵蛋白升高、血常規(guī)示三系均降低，診斷噬血綜合征。經(jīng)北京、石家莊專家聯(lián)合會(huì)診后加用萬(wàn)古霉素聯(lián)合抗感染、加用甲羥基松龍60 mg 1/d治療、繼續(xù)靜脈丙種球蛋白5 g 1/d，患者感染指標(biāo)降鈣素原好轉(zhuǎn)，黃疸升高，凝血酶原活動(dòng)度升高，但患者一直存在高熱，再次勸說(shuō)患者家屬，在知情同意下予甲羥基松龍60 mg 1/d。應(yīng)用激素2 d后患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，癲癇為部分發(fā)作，表現(xiàn)為左側(cè)肢體抽搐，應(yīng)用地西泮持續(xù)靜脈泵入，癲癇約持續(xù)7 h后緩解，但患者左側(cè)肢體肌張力及肌力明顯下降?；颊呒覍倬芙^繼續(xù)應(yīng)用激素，故停用。應(yīng)用激素4 d后患者一般狀況好轉(zhuǎn)，凝血酶原活動(dòng)度升高，黃疸下降，肝、脾臟觸診明顯縮小，但患者仍持續(xù)高熱，轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院，給予VP16 治療100 mg 1次，洛索洛芬片 1片口服1/12 h，治療3 d患者肺部感染明顯加重，考慮為肺部真菌感染，予卡泊芬凈和伏立康唑抗真菌治療，但患者出現(xiàn)呼吸急促、喘憋，血氧飽和度下降，再次轉(zhuǎn)回我院治療，患者最終因重癥肺部感染，臨床死亡。

討論近年來(lái)，由于健康意識(shí)及臨床診治能力的提高，藥物性肝損害發(fā)病率逐漸提高，藥物性肝損害所致肝衰竭為藥物引起的嚴(yán)重肝臟損害，病死率極高。噬血細(xì)胞綜合征又稱嗜血細(xì)胞性淋巴組織增生癥(HLH)，是一類由原發(fā)或繼發(fā)性免疫異常導(dǎo)致的過(guò)度炎癥反應(yīng)綜合征。這種免疫調(diào)節(jié)異常主要由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞系統(tǒng)異常激活、增殖，分泌大量炎性細(xì)胞因子而引起的一系列炎癥反應(yīng)。肝衰竭合并嗜血綜合征臨床比較少見或可能由于臨床認(rèn)識(shí)不足易發(fā)生漏診，死亡率更高。

本例患者以門靜脈高壓伴腹水腹腔感染發(fā)病，發(fā)病前間斷多次應(yīng)用“癩蛤蟆草”用藥史約2年，彩超示門靜脈左支走形迂曲，肝靜脈纖細(xì)，結(jié)合其核磁示肝臟存在片狀不均勻強(qiáng)化，考慮癩蛤蟆草所致的肝竇阻塞綜合征(SOS)可能性大，癩蛤蟆草：藥物名：荔枝草。藥物成分比較多，從荔枝草全草的乙醇提取物中共分離得到13個(gè)化合物，在13個(gè)化合物中有6個(gè)黃酮類化合物，其中粗毛豚草素、澤蘭黃酮、高車前苷和假荊芥屬苷含量較高[1]。雖目前無(wú)相關(guān)荔枝草引起肝損害的報(bào)道，但因其所含成分較多較復(fù)雜，仍高度懷疑此患者為荔枝草所致藥物性肝損害。75%～80%的輕癥SOS都能自行緩解，但進(jìn)展成多器官功能衰竭(muhiorgan failure，MOF)時(shí)，病死率超過(guò)80%[2]。藥物性所致肝衰竭病死率極高，患者存在門脈高壓，脾大，三系降低往往會(huì)考慮脾功能亢進(jìn)可能而漏診嗜血綜合征。

嗜血綜合征又分原發(fā)性及繼發(fā)性嗜血綜合征。繼發(fā)性嗜血綜合征主要見于感染、腫瘤及自身免疫性疾病，以感染相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征(IAHS)最為常見[3]。本例患者有明確的原發(fā)性腹膜炎存在，血常規(guī)三系為進(jìn)行性下降，考慮其嗜血綜合征為繼發(fā)于重癥感染及免疫紊亂有關(guān)。肝衰竭晚期患者死亡原因多見于重癥感染，且因其嗜血綜合征存在，應(yīng)用激素和VP16治療后重癥感染風(fēng)險(xiǎn)增加。增加治療難度。故對(duì)于發(fā)熱、三系降低的肝衰竭或肝硬化失代償期患者不應(yīng)只考慮感染及脾功能亢進(jìn)，應(yīng)想到血液系統(tǒng)疾病可能，盡早進(jìn)行骨髓穿刺活檢排除血液系統(tǒng)疾病尤為重要。早診斷早治療以期提高治愈率。

另外，該患者在治療過(guò)程中應(yīng)用激素后出現(xiàn)癲癇，考慮為激素導(dǎo)致癲癇可能性大。雖然，嗜血綜合征疾病本身可引起癲癇，糖皮質(zhì)激素亦為治療癲癇的藥物之一。但該患者曾有應(yīng)用激素后出現(xiàn)精神癥狀的臨床表現(xiàn)，在再次應(yīng)用激素后出現(xiàn)癲癇，停用激素后患者嗜血綜合征病情未好轉(zhuǎn)，但未再次出現(xiàn)癲癇。曾有臨床報(bào)道激素引發(fā)癲癇的病例。如：“糖皮質(zhì)激素的藥物不良反應(yīng)臨床觀察”一文[4]。該患者應(yīng)用激素后出現(xiàn)癲癇，導(dǎo)致治療難度的增加。