酒精性肝病的臨床無(wú)創(chuàng)診斷研究現(xiàn)狀

汪艷

酒精性肝病(ALD)是全球最主要的肝病負(fù)擔(dān)之一[1]。據(jù)WHO公布數(shù)據(jù)，超過(guò)40%的肝病相關(guān)死亡與飲酒有關(guān)。過(guò)去20年，發(fā)達(dá)地區(qū)ALD肝移植數(shù)量持續(xù)增加。盡管疾病負(fù)擔(dān)重，但大多數(shù)ALD患者常在失代償期才被診斷發(fā)現(xiàn)。而且，一大部分初診為肝硬化的ALD患者曾在初級(jí)診療機(jī)構(gòu)或急診部就診，卻沒(méi)有獲得干預(yù)處理。已知戒酒或減少飲酒可以顯著降低發(fā)展成嚴(yán)重肝病的危險(xiǎn)，因此ALD篩查也許可以納入日常臨床實(shí)踐。

ALD有一系列肝損傷表現(xiàn)，從單純肝脂肪變性到脂肪性肝炎、進(jìn)展性肝纖維化，再到肝硬化及其并發(fā)癥。幾乎所有大量飲酒者都會(huì)出現(xiàn)肝脂肪變，其中10%～20%最后發(fā)展成肝硬化。對(duì)于代償期患者，嚴(yán)重肝纖維化或肝硬化是長(zhǎng)期生存的主要預(yù)測(cè)指標(biāo)，因此在出現(xiàn)失代償之前準(zhǔn)確診斷具有重要臨床意義，可以敦促戒酒，改善生存率。

確診ALD，肝活檢仍是目前的金標(biāo)準(zhǔn)[2]，尚可對(duì)纖維化進(jìn)行分期和排除其他病因。但是肝活檢是有創(chuàng)操作，未必推薦給所有可疑ALD患者。血清指標(biāo)、影像學(xué)和肝硬度檢查在無(wú)創(chuàng)診斷嚴(yán)重肝纖維化方面有很高價(jià)值，除了評(píng)估肝纖維化，這些技術(shù)還可以進(jìn)行肝脂肪變?cè)\斷和分級(jí)。

一、ALD肝脂肪變的評(píng)估

(一)肝臟超聲 無(wú)創(chuàng)、價(jià)格低且使用廣泛，是篩查脂肪肝的一線起始手段。診斷敏感度為60%～94%，特異度為88%～95%。診斷敏感度會(huì)隨脂肪變不同程度而發(fā)生變化，如當(dāng)脂肪變>30%時(shí)，敏感度可達(dá)到80%，但在脂肪變?yōu)?0%～20%時(shí)，敏感度只有55%。它的另一缺點(diǎn)是診斷結(jié)果受操作者經(jīng)驗(yàn)影響，而且不能準(zhǔn)確區(qū)分纖維化和脂肪變。

(二)磁共振成像 基于磁共振成像(MRI)的磁共振波譜技術(shù)(MRS)可以檢測(cè)體內(nèi)組織的分子組成。MRS測(cè)量質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(PDFF)是一種標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量方法，測(cè)量肝臟脂肪具有高度準(zhǔn)確和重復(fù)性好的特點(diǎn)。但是日常MRI沒(méi)有MRS功能。MRI-PDFF技術(shù)不依賴波譜技術(shù)，可以用日常設(shè)備測(cè)量肝脂肪變。MRI-PDFF不受設(shè)備場(chǎng)強(qiáng)、患者因素、肝病病因以及肝臟其他異常(如過(guò)度鐵沉積和肝臟炎癥等)的影響，對(duì)于不少于5%肝組織脂肪變，診斷敏感度和特異度分別為76.7%～90.0%和80.2%～87.0%。MRI方便隨訪患者，但檢查費(fèi)用比較高，上機(jī)檢查時(shí)間比較長(zhǎng)。

(三)可控衰減參數(shù) 可控衰減參數(shù)(CAP)通過(guò)對(duì)比正常組織測(cè)量脂肪肝組織的超聲衰減估算脂肪變程度。使用FibroScan可以與瞬時(shí)彈性成像(TE)測(cè)量同時(shí)完成。CAP診斷各類病因肝病的中度和重度脂肪變的準(zhǔn)確性可能在0.85到0.90之間。歐洲ALD患者研究發(fā)現(xiàn)，CAP檢測(cè)輕、中、重度脂肪變的觀察者曲線下面積(AUC)分別是0.77、0.78和0.82。CAP>290 dB/m排除存在脂肪變的診斷特異性可以達(dá)到88%[3]。但在輕度脂肪變的情況下，CAP診斷準(zhǔn)確性會(huì)降低，而且不同研究報(bào)告的納入和排除不同程度脂肪變的最優(yōu)界值存在差異。

二、ALD肝纖維化的評(píng)估

(一)血清指標(biāo) ELF(enhanced liver fibrosis)和FibroTest均是商品化工具。ELF包括透明質(zhì)酸、金屬蛋白酶組織抑制劑-1以及III型膠原蛋白N端肽等血清指標(biāo)。FibroTest采用一個(gè)包括六項(xiàng)血清指標(biāo)、年齡和性別的算式。ELF具有一定的成本效益優(yōu)勢(shì)。ELF和FibroTest診斷準(zhǔn)確性相似，AUC分別為0.92和0.9，ELF<10.5或者FT<0.58可以排除ALD嚴(yán)重肝纖維化。ELF和FibroTest可能較AST-血小板比指數(shù)(APRI)和纖維化-4指數(shù)(FIB-4)診斷能力好。血清指標(biāo)與影像學(xué)方法聯(lián)合使用，有可能會(huì)進(jìn)一步改善診斷能力。

(二)彈性成像測(cè)量肝硬度

1.肝硬度測(cè)量診斷肝纖維化

自從2003年FibroScan 瞬時(shí)彈性成像 (TE)技術(shù)出現(xiàn)，肝硬度(LS)測(cè)量逐漸成為篩查肝硬化的最佳無(wú)創(chuàng)參數(shù)。操作者不需要復(fù)雜培訓(xùn)，檢查無(wú)創(chuàng)、快速、重復(fù)性高、采樣誤差小。其他具有競(jìng)爭(zhēng)力的彈性成像技術(shù)也已相繼上市，如聲脈沖輻射力成像(ARFI)，剪切波彈性成像(SWE)以及磁共振彈性成像(MRE)。尤其是后者還可以進(jìn)行三維分析而且不限于肝臟。

目前大部分LS分析數(shù)據(jù)多是基于TE檢查。在纖維化進(jìn)程中，LS從2 kPa到75 kPa持續(xù)增加(FibroScan檢測(cè)極限)。12.5 kPa被廣泛用作組織學(xué)肝硬化的診斷界值，盡管這個(gè)數(shù)值會(huì)受到病因因素影響。LS<6 kPa可以排除肝臟病理變化和肝纖維化。LS還與門(mén)脈壓力和并發(fā)癥相關(guān)，這時(shí)LS>20 kPa。LS還可以作為短期和長(zhǎng)期生存預(yù)測(cè)指標(biāo)，但至今還沒(méi)有ALD相關(guān)數(shù)據(jù)。

LS水平會(huì)受到很多病理生理因素的影響。引起LS值升高的重要因素有：肝臟炎癥壞死、充血，機(jī)械性膽汁淤積，飲酒和進(jìn)食。動(dòng)脈和門(mén)脈壓也是LS值升高的獨(dú)立影響因素。由于肝竇壓力在作用基礎(chǔ)上影響LS，進(jìn)出肝臟的可以影響肝竇壓力的各類因素就會(huì)造成LS變化。肝組織學(xué)特征包括纖維化、細(xì)胞空泡樣變、炎癥等都與LS值升高有關(guān)，但脂肪變的影響還存在爭(zhēng)議。

2.彈性成像分析ALD肝纖維化

評(píng)估ALD 相關(guān)LS的研究開(kāi)展比較晚。通常TE診斷ALD肝硬化的AUC >0.9，但診斷界值從11.5到25.8 kPa，變化比較大。有研究認(rèn)為這主要由于肝臟存在炎癥反應(yīng)，如果ALD患者的ALT正?；虻陀谡＃瑒t與病毒性肝炎患者的LS界值近似。有發(fā)現(xiàn)ALD LS水平與AST最相關(guān)，如果同時(shí)考慮AST水平，LS的診斷準(zhǔn)確性會(huì)得到改善。膽紅素是否直接引起LS升高待進(jìn)一步確認(rèn)。無(wú)癥狀的非嚴(yán)重的組織學(xué)酒精性肝炎(AH)與LS升高也顯著相關(guān)。重新開(kāi)始飲酒與LS升高有關(guān)，禁酒后LS下降。

3.肝硬度測(cè)量臨床診斷

如果根據(jù)患者主述、臨床與實(shí)驗(yàn)室檢查懷疑ALD，可以在腹部超聲和血常規(guī)檢查后直接進(jìn)行TE檢查[4]。檢查前，患者應(yīng)該平臥至少5 min。超聲主要檢查肝脾大小、形態(tài)、異常信號(hào)如充血、膽汁淤積、肝硬化形態(tài)學(xué)信號(hào)，腹水和下腔靜脈直徑等。然后用M探頭進(jìn)行TE檢查。如果M探頭檢測(cè)失敗，或者在過(guò)度肥胖或腹水的情況下，可以使用XL探頭。如果LS值升高并且AST>100 U/mL，建議至少禁酒兩周后再次進(jìn)行檢查。如果LS>30 kPa，可以肯定肝硬化診斷。對(duì)于沒(méi)有進(jìn)行檢查前戒酒的患者，是否可以采用AST校正界值進(jìn)行診斷，目前尚無(wú)確切建議。

4.肝硬度測(cè)量臨床隨訪

LS測(cè)量可能有助于監(jiān)測(cè)ALD患者的飲酒活動(dòng)和肝病進(jìn)展。超過(guò)80% ALD患者在禁酒之后短期會(huì)出現(xiàn)LS下降。LS也許還可以獨(dú)立于膽紅素和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值預(yù)測(cè)死亡危險(xiǎn)。

5.常見(jiàn)彈性成像技術(shù)的比較

ALD患者的相關(guān)數(shù)據(jù)目前還不足。在慢性丙型肝炎、慢性乙型肝炎和非酒精性脂肪性肝炎患者，TE、SWE和ARFI 診斷嚴(yán)重肝纖維化和肝硬化的能力表現(xiàn)似乎近似。

(三)無(wú)創(chuàng)診斷酒精性肝炎 酒精性肝炎(AH)是一種以酗酒者近期始發(fā)黃疸為特征的臨床綜合征。其他失代償癥狀也會(huì)出現(xiàn)，尤其在重癥AH。脂肪性肝炎是AH的組織學(xué)基礎(chǔ)，表現(xiàn)為脂肪變、肝細(xì)胞氣球樣變，以及多形核嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。實(shí)驗(yàn)室檢查會(huì)發(fā)現(xiàn)外周血嗜中性細(xì)胞數(shù)增多、高膽紅素血癥、AST>50 IU/L，并且AST/ALT>1.5～2。診斷AH通常是基于臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，以及理想的話，用頸靜脈穿刺肝活檢確認(rèn)。肝活檢還可以排除其他診斷以及分析預(yù)后。如果沒(méi)有肝活檢，應(yīng)該使用更嚴(yán)格的臨床和生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)以免誤診。近期，NIAAA酒精性肝炎聯(lián)盟提出將AH診斷的可信度分為三類：“明確AH”，即符合臨床診斷且有肝活檢驗(yàn)證；“很可能AH”，即符合臨床診斷，并且沒(méi)有其他混雜因素(包括：存在自身抗體，膿毒癥，休克，使用可卡因，30 d內(nèi)使用過(guò)潛在肝毒性藥物，不明確的飲酒分析，不典型的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果)；“也許AH”，即符合臨床診斷，但存在以上1種混雜因素。最后一類情況常常推薦進(jìn)行肝活檢以確診[2]。

目前對(duì)非重癥AH(Maddrey分辨方程 MDF<32)患者的關(guān)注研究還比較少，可能是由于這類患者短期死亡率比較低。但這類患者的兩年死亡率可以高達(dá)35%，因此應(yīng)該及早識(shí)別，采取特殊治療。戒酒是其中的關(guān)鍵目標(biāo)。

(四)預(yù)后指標(biāo)和生物標(biāo)志物 目前針對(duì)ALD和AH的預(yù)后指標(biāo)和生物標(biāo)志物還比較少。已有一些專門(mén)的預(yù)后分析模型，包括MDF、終末肝病模型(MELD)、年齡-血膽紅素-國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值-血肌酐模型(ABIC)等。MDF>32以及MELD>20者診斷為重癥AH。聯(lián)合使用多個(gè)模型也許可以更好地預(yù)測(cè)終點(diǎn)事件。MELD可能較MDF的預(yù)測(cè)表現(xiàn)更好。Glasgow昏迷評(píng)分和Glasgow AH評(píng)分可能有助于患者分層和識(shí)別那些可能從皮質(zhì)激素治療獲益的患者。目前急性AH治療使用28 d強(qiáng)的松龍。Lille評(píng)分是一種常用的經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的評(píng)價(jià)系統(tǒng)，可以預(yù)測(cè)患者對(duì)此是否產(chǎn)生治療反應(yīng)。然而，為了更好地預(yù)測(cè)激素治療反應(yīng)以及其他研發(fā)中的治療反應(yīng)，還需要新的生物標(biāo)志物。AH的長(zhǎng)期生存率與非肝原因有關(guān)，包括持續(xù)或再次開(kāi)始飲酒。所以，檢測(cè)酒精飲用的標(biāo)志物在臨床也很重要，尤其在肝移植前后。急性暴飲酒精是觸發(fā)ALD患者發(fā)生慢加急性肝衰竭(ACLF)的重要因素。歐洲肝病學(xué)會(huì)CLIF-C ACLF和亞太肝病學(xué)會(huì) AARC 評(píng)分目前較多用來(lái)預(yù)測(cè)ACLF的死亡危險(xiǎn)。

在肝細(xì)胞損傷和炎癥相關(guān)生物標(biāo)志物方面，有些研究探索了外周血微小非編碼RNA、長(zhǎng)鏈非編碼RNA，以及外泌體相關(guān)RNA等。還有的分析了外周血細(xì)胞因子以及角蛋白K-18和K-19等。但這些變化都不是ALD特有的，也大都沒(méi)有大型隊(duì)列驗(yàn)證。

總之，雖然有很多臨床和轉(zhuǎn)化研究關(guān)注ALD無(wú)創(chuàng)診斷和標(biāo)志物研發(fā)，但是至今還沒(méi)有適用于日常臨床實(shí)踐的可靠方法。為了解決這些研發(fā)問(wèn)題，需要建立臨床資料清晰的大型ALD隊(duì)列，開(kāi)展以全球聯(lián)盟為基礎(chǔ)的項(xiàng)目合作，以便能夠涉及到更大數(shù)據(jù)集和各類患者人群。