胃復(fù)春治療慢性萎縮性胃炎的研究現(xiàn)況及臨床應(yīng)用

楊峻煒 孟令凱 劉華一

慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)，指胃黏膜上皮遭受反復(fù)損害后導(dǎo)致的固有腺體減少，伴或不伴有纖維替代、腸腺化生和(或)假幽門(mén)腺化生的一種胃部慢性疾病[1]。其中，中、重度腸上皮化生(尤其是大腸型腸化)或不典型增生這兩種病理改變已被世界衛(wèi)生組織定義為胃癌前病變(precancerous lesions of gastric cancer，PLGC)，屬于胃癌前期的病癥。

我國(guó)慢性萎縮性胃炎發(fā)病率較高[2]，且呈上升趨勢(shì)[3，4]。CAG的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，Hp感染是慢性萎縮性胃炎發(fā)病的重要因素[2]，Hp在進(jìn)入人體后多聚集在胃竇部，通過(guò)釋放毒素引發(fā)炎性反應(yīng)，對(duì)黏膜造成損傷，若炎癥長(zhǎng)期未控制會(huì)導(dǎo)致胃腺體萎縮、上皮化生或不典型增生，促進(jìn)慢性萎縮性胃炎發(fā)展成胃癌。其他因素如膽汁反流、藥物刺激胃粘膜、自身免疫因素、遺傳因素、不良的飲食及生活習(xí)慣等均可增加慢性萎縮性胃炎患病風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)CAG的治療主要采用調(diào)整飲食和生活方式、根除Hp、抑酸、解痙、保護(hù)胃黏膜等解除病因和對(duì)癥治療，中醫(yī)中藥可緩解慢性胃炎的消化不良癥狀，有助于改善胃黏膜病理狀況。

中醫(yī)認(rèn)為，CAG屬于中醫(yī)學(xué)“胃脘痛”“痞滿(mǎn)”等病證范疇。胃復(fù)春為純中藥復(fù)方制劑，主要成分為紅參、炒枳殼、香茶菜，具有健脾益氣、行氣除痞、活血解毒的功效。本文通過(guò)探討胃復(fù)春片治療慢性萎縮性胃炎的現(xiàn)代機(jī)制研究，臨床應(yīng)用范圍及運(yùn)用規(guī)律，藥物安全性，以期為慢性萎縮性胃炎的治療尋求更規(guī)范更確切的方法及途徑。

1 機(jī)制研究

1.1 調(diào)節(jié)抑癌基因和抑制原癌基因表達(dá)Rb基因是最早發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，位于13號(hào)染色體長(zhǎng)臂，其功能的缺失將導(dǎo)致細(xì)胞周期失調(diào)，引起細(xì)胞的異常增殖導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，Rb在胃癌癌前病變中的表達(dá)率為74.60%；原癌基因C-erB-2正常情況下處于失活狀態(tài)，是細(xì)胞基因組的正常成分，而在胃癌前病變中，C-erB-2高表達(dá)，其表達(dá)產(chǎn)物具有酪氨酸蛋白激酶活性，調(diào)控細(xì)胞增殖及分化，具有致癌變活性，提示C-erB-2活性增加參與了胃癌癌變過(guò)程。抑癌基因Rb和原癌基因C-erB-2的拮抗作用失常，可能是慢性萎縮性胃炎胃癌前病變發(fā)生的機(jī)制之一。研究表明胃復(fù)春聯(lián)合維甲酸治療后，抑癌基因Rb表達(dá)增加，而C-erB-2表達(dá)下降。提示胃復(fù)春能通過(guò)調(diào)節(jié)Rb基因和C-erB-2基因的表達(dá)，產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)萎縮，消除癌前病變的效果，從而達(dá)到治療慢性萎縮性胃炎的目的[5]。駱永文等[6]研究發(fā)現(xiàn)胃復(fù)春聯(lián)合維A酸具有減少抑癌基因p53突變、下調(diào)C-erBb-2基因表達(dá)的作用，認(rèn)為胃復(fù)春聯(lián)合維A酸治療胃癌前病變，可以明顯提高治療效果。鄭波等[7]研究發(fā)現(xiàn)胃復(fù)春聯(lián)合膠體果膠鉍能夠減弱胃癌前病變中Notch1、β-catenin表達(dá)，提高位于人第10號(hào)染色體的磷酸酶及張力蛋白同源基因(PTEN)表達(dá)，維持細(xì)胞正常生長(zhǎng)，從而修復(fù)胃黏膜，改善胃黏膜病變的生化指標(biāo)，達(dá)到胃癌前病變的逆轉(zhuǎn)效果。

1.2 調(diào)控Hh-Wnt基因信號(hào)通路環(huán)近期研究表明萎縮性胃炎腸上皮化生與Hedgehog(Hh)信號(hào)通路蛋白(Shh)和Wnt信號(hào)通路蛋白(Wnt3A)異常表達(dá)相關(guān)。Wnt3A是腸分化的重要蛋白，Shh是胃分化的重要蛋白。正常情況下，胃腺體中，Shh高表達(dá)，Wnt3A低表達(dá)，Wnt信號(hào)通路受到抑制；腸腺體中，Shh低表達(dá)，Wnt3A高表達(dá)，Wnt信號(hào)通路較活躍；胃腸腺體中，Hh與Wnt相互作用，二者既相互制衡，一定條件下又能促進(jìn)對(duì)方表達(dá)，形成一個(gè)調(diào)節(jié)環(huán)，類(lèi)似中醫(yī)的陰陽(yáng)互根互用、對(duì)立統(tǒng)一。在GIM中，Shh表達(dá)受到遏制，Wnt信號(hào)通路有所激活[8]。劉先勇等[9]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)胃復(fù)春治療后，檢測(cè)GIM患者血清指標(biāo)，治療組的Shh表達(dá)明顯高于對(duì)照組，而Wnt3A表達(dá)治療組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果提示，胃復(fù)春可通過(guò)調(diào)節(jié)Hh-Wnt基因信號(hào)通路環(huán)治療慢性萎縮性胃炎腸上皮化生。

1.3 增加胃黏膜血流量研究發(fā)現(xiàn)，慢性萎縮性胃炎患者的胃黏膜血流量(GMBF)明顯降低，而其周?chē)ざ?、血漿黏度均明顯高于健康者。將124例萎縮性胃炎伴腸化患者隨機(jī)分為觀(guān)察組和對(duì)照組各62例，觀(guān)察組予口服胃復(fù)春片；對(duì)照組口服葉酸治療。治療后，觀(guān)察組血漿黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞壓積均較治療前下降，且觀(guān)察組治療后各參數(shù)值低于對(duì)照組(均P<0.01)。表明胃復(fù)春能有效調(diào)控患者血流變學(xué)參數(shù)，通過(guò)改善患者血液高凝狀態(tài)，增加胃黏膜血流量來(lái)促進(jìn)炎癥吸收和腺體萎縮的恢復(fù)，逆轉(zhuǎn)胃癌前病變[10]。

1.4 減輕炎性反應(yīng)腫瘤壞死因子α(TNF-α)是一種由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子，能夠誘導(dǎo)白細(xì)胞穿出血管壁和中性粒細(xì)胞的黏附，會(huì)造成胃黏膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷。白細(xì)胞介素6(IL-6)能夠促進(jìn)B淋巴細(xì)胞分泌抗體和增生分化，對(duì)神經(jīng)組織、T淋巴細(xì)胞、肝細(xì)胞及造血系統(tǒng)產(chǎn)生影響。何冬凌等[11]研究發(fā)現(xiàn)胃復(fù)春片聯(lián)合聚普瑞鋅顆粒能夠降低患者TNF-α、IL-6水平。范春梅等[12]用胃復(fù)春片聯(lián)合埃索美拉唑治療4周后觀(guān)察患者各項(xiàng)血清炎性因子(TNF-α、IL-6、IL-8)，治療后低于治療前，觀(guān)察組患者血清炎性因子低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明胃復(fù)春能減輕胃黏膜炎癥反應(yīng)，降低血清細(xì)胞炎癥因子水平。

2 臨床應(yīng)用

2.1 治療慢性萎縮性胃炎將76例慢性萎縮性胃炎患者隨機(jī)分為2組，治療組服用胃復(fù)春加龍血竭，對(duì)照組服用鋁碳酸鎂顆粒，治療時(shí)間3個(gè)月，觀(guān)察2組治療前后臨床癥狀、胃鏡及病理形態(tài)學(xué)的變化情況，發(fā)現(xiàn)治療組的病理學(xué)改善情況及臨床療效均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，認(rèn)為胃復(fù)春合龍血竭對(duì)慢性萎縮性胃炎療效較好[13]。采用隨機(jī)對(duì)照研究，將126例Hp(-)患者分為治療組(胃復(fù)春聯(lián)合麥滋林-S)和對(duì)照組(單予胃復(fù)春片、單予麥滋林-S)各42例，進(jìn)行3個(gè)月治療后，發(fā)現(xiàn)治療組臨床癥狀改善總有效率92.8%、胃鏡改善總有效率85.7%，均高于對(duì)照組(單予麥滋林-S)數(shù)據(jù)(分別為57.1%、59.5%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，認(rèn)為胃復(fù)春聯(lián)合麥滋林-S治療Hp(-)的萎縮性胃炎有較好療效[14]。在胃復(fù)春片聯(lián)合枸櫞酸莫沙必利片治療慢性萎縮性胃炎的多項(xiàng)臨床研究中，均發(fā)現(xiàn)胃復(fù)春片聯(lián)合莫沙必利片治療慢性萎縮性胃炎的臨床療效顯著，可改善患者血清學(xué)指標(biāo)及臨床癥狀，減輕胃黏膜炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)胃腸激素水平，具有一定的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值[15，16]。

2.2 治療胃癌前病變采用定標(biāo)活檢技術(shù)，選擇經(jīng)病理證實(shí)為胃癌前病變(包括萎縮、腸化及低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變)且Hp陽(yáng)性的慢性萎縮性胃炎患者，予四聯(lián)療法根除Hp治療，1個(gè)月后復(fù)查，根除失敗者為A組；根除成功后的患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：B組(Hp根除組)不予后續(xù)治療；C組(聯(lián)合治療組)予口服胃復(fù)春片聯(lián)合葉酸治療6個(gè)月，納入患者A組40例、B組44例、C組46例，共130例，所有患者均在6個(gè)月后復(fù)查胃鏡及病理。研究結(jié)果顯示，根除Hp后能改善胃黏膜萎縮情況，但腸化改善不明顯；而在根除Hp基礎(chǔ)上胃復(fù)春聯(lián)合葉酸治療能明顯改善萎縮與腸化，部分消退不典型增生[17]。觀(guān)察胃復(fù)春片聯(lián)合葉酸片與單純應(yīng)用葉酸片治療慢性萎縮性胃炎癌前病變患者的臨床療效；血清胃泌素、胃動(dòng)素水平與萎縮、腸上皮化生、異型增生病理情況的改善；以及不良反應(yīng)發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)胃復(fù)春片聯(lián)合葉酸片治療胃癌前病變患者療效更好，可增加患者的血清胃泌素、胃動(dòng)素水平，且安全性更高[18]。陰瑞紅等[19]研究發(fā)現(xiàn)，替普瑞酮聯(lián)合胃復(fù)春治療慢性萎縮性胃炎癌前病變方面較單用替普瑞酮具有明顯優(yōu)勢(shì)。

2.3 提高Hp根除率探索中西醫(yī)結(jié)合治療的可能性成為提高幽門(mén)螺桿菌根除率的新方向，研究顯示在西醫(yī)常規(guī)對(duì)癥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合胃復(fù)春能顯著提高Hp轉(zhuǎn)陰率[20]。沈志高等[21]研究發(fā)現(xiàn)將胃復(fù)春片聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案用于Hp一線(xiàn)根除用藥具有更好的效果和安全性。選取82例Hp陽(yáng)性萎縮性胃炎患者，隨機(jī)分為觀(guān)察組和對(duì)照組各41例，對(duì)照組予麗珠胃三聯(lián)殺菌，觀(guān)察組加用胃復(fù)春治療，對(duì)照組Hp根除率68.29%，明顯低于觀(guān)察組的95.12%(P<0.05)，說(shuō)明麗珠胃三聯(lián)聯(lián)合胃復(fù)春治療可有效提高Hp根除率[22]。董安山等[23]實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)在CAG患者的臨床治療中聯(lián)合四聯(lián)療法與胃復(fù)春治療，可以有效根除Hp感染，改善臨床癥狀，可以作為CAG治療的首選治療方案在臨床中推廣應(yīng)用。選取符合條件的慢性萎縮性胃炎患者80例，隨機(jī)分為對(duì)照組40例和觀(guān)察組40例。對(duì)照組予常規(guī)治療，觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服胃復(fù)春片，對(duì)比觀(guān)察2組治療效果、Hp轉(zhuǎn)陰率及隨訪(fǎng)復(fù)發(fā)率，數(shù)據(jù)顯示Hp轉(zhuǎn)陰率觀(guān)察組優(yōu)于對(duì)照組；隨訪(fǎng)復(fù)發(fā)率則低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明在根除Hp治療時(shí)應(yīng)用胃復(fù)春，可促進(jìn)患者及時(shí)恢復(fù)，提高治療效果[24]。

2.4 其他應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)指出本病多伴有腹脹、餐后飽脹和早飽感，與消化不良癥狀譜相似，研究表明慢性胃炎與功能性消化不良在臨床表現(xiàn)上無(wú)明顯差異，胃復(fù)春可緩解慢性胃炎的消化不良癥狀[2]。三聯(lián)療法聯(lián)合胃復(fù)春方案能提高Hp根除率，促進(jìn)潰瘍愈合，對(duì)Hp陽(yáng)性消化性潰瘍起到了較好的治療效果[25]。嚴(yán)海等[26]研究顯示胃復(fù)春合用參芪扶正注射液能提高人體免疫球蛋白含量，抑制可溶性白細(xì)胞介素-2受體(sIL-2R)活性，對(duì)患者的免疫功能具有顯著的調(diào)節(jié)作用。

3 問(wèn)題與展望

胃復(fù)春片是消化系統(tǒng)常用中成藥，應(yīng)用范圍廣泛，但使用多依靠醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)，用藥及停藥時(shí)機(jī)較為隨意，缺乏客觀(guān)公正的療效評(píng)價(jià)體系，尚需更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT加以驗(yàn)證；需要進(jìn)行Meta分析，探究正確的使用規(guī)律；胃復(fù)春片是中藥復(fù)方制劑，對(duì)其有效成分、作用通路及靶點(diǎn)缺乏共識(shí)、尚無(wú)定論，應(yīng)深入研究其藥理作用，挖掘潛在價(jià)值。

胃復(fù)春片由紅參、香茶菜、枳殼組成，其中紅參溫補(bǔ)氣血；枳殼理氣寬中，行滯消脹；香茶菜清熱利濕，活血散瘀，解毒消腫。胃復(fù)春結(jié)合三味藥特點(diǎn)，具有健脾益氣、活血解毒、行氣除痞的功效；具有抑制幽門(mén)螺桿菌，減輕胃黏膜炎癥，修復(fù)胃黏膜萎縮，逆轉(zhuǎn)胃癌前病變的作用；具有臨床作用全面，安全性好的特點(diǎn)。對(duì)慢性萎縮性胃炎的臨床癥狀及病理學(xué)變化均有顯著改善。顯示出中西醫(yī)結(jié)合治療是符合疾病發(fā)生和治愈的客觀(guān)規(guī)律的，也是符合我國(guó)具體國(guó)情的，是大勢(shì)所趨，中醫(yī)中藥具有廣闊的應(yīng)用前景和光明的未來(lái)。