重癥醫(yī)學(xué)科呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的影響因素及病原學(xué)特點(diǎn)分析

李偉，李莉

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）指機(jī)械通氣48 h后至拔管后48 h內(nèi)出現(xiàn)的肺炎，是醫(yī)院獲得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）的主要類型之一。據(jù)報(bào)道，國(guó)外VAP發(fā)病率、病死率分別為6%～52%、14%～50%，國(guó)內(nèi)發(fā)病率、病死率分別為4.7%～55.8%、19.4%～51.6%，近年來其因經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重、醫(yī)保支出多、死亡風(fēng)險(xiǎn)高而成為國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)［1-4］。VAP具有地方性和流行病特點(diǎn)，危險(xiǎn)因素較多，且不同地區(qū)病原菌存在一定差異。本研究旨在分析重癥醫(yī)學(xué)科VAP影響因素及病原學(xué)特點(diǎn)，為當(dāng)?shù)赜行ч_展VAP防治工作提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月—2017年12月在宜昌市中心人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科行機(jī)械通氣治療者195例，其中發(fā)生VAP 76例（觀察組），未發(fā)生VAP 119例（對(duì)照組）。參照《中國(guó)成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南（2018年版）》［5］中的VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)：機(jī)械通氣＞48 h或拔管、撤機(jī)48 h內(nèi)胸部正位DR片顯示新發(fā)或演變的浸潤(rùn)影，且至少滿足以下2項(xiàng)：（1）體溫＜36.0 ℃或＞38.0 ℃或較基礎(chǔ)體溫增加≥1 ℃；（2）肘靜脈血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜4.0×109/L或＞10.0×109/L；（3）支氣管、氣管內(nèi)有膿性分泌物（排除肺栓塞、肺結(jié)核、肺水腫、肺腫瘤等）且可培養(yǎng)出病原菌。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）機(jī)械通氣時(shí)間＞48 h；（2）年齡≥18歲；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近1周內(nèi)有氣管插管史或合并氣管、口咽部創(chuàng)傷者；（2）機(jī)械通氣72 h內(nèi)死亡、治療依從性差、病情未愈堅(jiān)持出重癥醫(yī)學(xué)科者；（3）敗血癥、多發(fā)性感染等所致肺部感染者。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 病死率 觀察兩組患者重癥監(jiān)護(hù)室住院期間死亡情況并計(jì)算病死率。

1.3.2 臨床特征 采用Excel表格建立數(shù)據(jù)庫(kù)，遵循雙人錄入、專人核對(duì)、及時(shí)備份等原則，通過翻閱病歷資料收集患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、肺部基礎(chǔ)疾病（如慢性支氣管炎、肺氣腫等）發(fā)生情況、血清清蛋白、機(jī)械通氣時(shí)間、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分及抑酸治療、激素治療、鎮(zhèn)靜治療、抗生素使用情況。

1.3.3 細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果 采用氣管鏡支氣管肺泡灌洗、氣管內(nèi)導(dǎo)管吸引等技術(shù)獲取患者肺深部或下呼吸道分泌物，室溫下1 h內(nèi)送至細(xì)菌室，常規(guī)革蘭染色及鏡檢，合格者（每個(gè)低倍鏡視野：鱗狀上皮細(xì)胞＜10個(gè)或白細(xì)胞＞25個(gè)或白細(xì)胞/鱗狀上皮細(xì)胞＞2.5∶1）進(jìn)行接種培養(yǎng)，連續(xù)2次培養(yǎng)出相同菌株可確診。

1.3.4 藥敏試驗(yàn)結(jié)果 采用K-B紙片擴(kuò)散法［6］進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，所用儀器為BD phoenixtm100全自動(dòng)微生物鑒定藥敏分析儀，抗菌藥物紙片購(gòu)自英國(guó)Oxoid公司。質(zhì)控菌株包括肺炎克雷伯桿菌（ATCC700603）、銅綠假單胞菌（ATCC27853）、金黃色葡萄球菌（ATCC25923）、大腸埃希菌（ATCC25922）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；重癥醫(yī)學(xué)科VAP的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析，自變量選取采用逐步回歸法（α入=0.05，α出=0.10）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病死率 對(duì)照組患者死亡31例，病死率為26.0%；觀察組患者死亡31例，病死率為40.8%。觀察組患者病死率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.569，P=0.009）。

2.2 兩組患者臨床特征比較 兩組患者BMI、男性比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者年齡大于對(duì)照組，血清清蛋白水平低于對(duì)照組，機(jī)械通氣時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，APACHEⅡ評(píng)分及有肺部基礎(chǔ)疾病、抑酸治療、激素治療、鎮(zhèn)靜治療、＞2種抗生素治療者所占比例高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1～2）。

表1 兩組患者臨床特征比較（x±s）Table 1 Comparison of clinical features between the two groups

表2 兩組患者臨床特征比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical features between the two groups

2.3 多因素Logistic回歸分析 將表1～2中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)作為自變量，將VAP作為因變量（變量賦值見表3）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、血清清蛋白、機(jī)械通氣時(shí)間、APACHEⅡ評(píng)分、肺部基礎(chǔ)疾病、抑酸治療是重癥醫(yī)學(xué)科VAP的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，見表4）。

表3 變量賦值Table 3 Variable assignment

表4 重癥醫(yī)學(xué)科VAP影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of VAP in ICU

2.4 病原菌特點(diǎn) VAP患者共培養(yǎng)出病原菌95株，其中革蘭陰性菌68株（占71.6%）、革蘭陽(yáng)性菌16株（占16.8%）、真菌11株（占11.6%），見表5。

2.5 藥敏試驗(yàn) 鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌對(duì)多粘菌素B、頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南及美洛培南耐藥率較低，均＜20.0%，見表6；金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌對(duì)利奈唑胺、替考拉寧、萬古霉素的耐藥率均為0，見表7；白色假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌對(duì)兩性霉素B的耐藥率均為0，見表8。

3 討論

VAP是臨床最常見、最重要的HAP類型，也是機(jī)械通氣治療最常見的并發(fā)癥之一，其病死率較普通人群高3～20倍［7］。本研究結(jié)果顯示，本組患者VAP發(fā)病率為39.0%（76/195）、病死率為40.8%，均高于我國(guó)平均水平（發(fā)病率為15%、病死率為38%）［8］，應(yīng)引起臨床重視。

本研究結(jié)果顯示，年齡、血清清蛋白、機(jī)械通氣時(shí)間、APACHEⅡ評(píng)分、肺部基礎(chǔ)疾病、抑酸治療是重癥醫(yī)學(xué)科VAP的獨(dú)立影響因素，分析其原因可能如下：（1）隨著年齡增長(zhǎng)，機(jī)體各項(xiàng)功能呈漸進(jìn)性衰退，免疫力低下，易遭受外界病原菌及自身移位病原菌侵襲，加之呼吸肌功能減弱，故易引發(fā)感染［9-10］；（2）清蛋白可維持膠體滲透壓、承擔(dān)脂質(zhì)和電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)及合成抗體等作用，當(dāng)清蛋白＜28 g/L時(shí)機(jī)體易發(fā)生組織灌注不足、電解質(zhì)紊亂、免疫力低下等，進(jìn)而易引發(fā)感染［11］，故臨床應(yīng)對(duì)行機(jī)械通氣治療者加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持；（3）有研究表明，上呼吸道具有過濾、加溫、加濕氣體等作用，而機(jī)械通氣不僅破壞其生理作用，還使外界氣體直接進(jìn)入下呼吸道，并帶入大量病原菌，且隨著機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)導(dǎo)致以上負(fù)面效應(yīng)逐漸累積［12］；（4）APACHEⅡ評(píng)分＞20分者常處于昏迷狀態(tài)，吞咽反射、咳嗽反射不同程度減弱甚至消失，易發(fā)生誤吸而導(dǎo)致下呼吸道感染［10］；（5）慢性支氣管炎可使支氣管壁長(zhǎng)期充血水腫，黏膜細(xì)胞變性壞死，纖毛變短、脫落、參差不齊，氣道纖維化，變性能力和清除能力降低，故合并慢性支氣管炎者VAP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高；（6）肺氣腫患者肺泡融合，Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞腫脹變厚，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)呈空泡狀擴(kuò)張，線粒體腫脹，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增殖不利于維持通氣/血流比例，故合并肺氣腫者VAP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高；（7）胃液pH值為1.5～2.0之間可殺死胃內(nèi)細(xì)菌，但重癥醫(yī)學(xué)科大多數(shù)患者交感系統(tǒng)興奮性增高，為了預(yù)防應(yīng)激性潰瘍而大量使用抑酸藥物，但當(dāng)胃液pH值＞4.0時(shí)患者易發(fā)生革蘭陰性菌大量繁殖情況，病原菌移位可引發(fā)肺炎［14-15］。

表5 VAP患者細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果（n=95）Table 5 Culture results of bacterial in VAP patients

表6 主要革蘭陰性菌對(duì)常用抗菌藥耐藥情況〔n（%）〕Table 6 Drug resistance of main Gram-negative bacteria to common antibacterial agents

表7 主要革蘭陽(yáng)性菌對(duì)常用抗菌藥耐藥情況（n/N，株）Table 7 Drug resistance of main Gram-positive bacteria to common antibacterial agents

表8 主要真菌對(duì)常用抗真菌藥耐藥情況（n/N，株）Table 8 Drug resistance of main fungi to common antibacterial agents

本研究結(jié)果還顯示，VAP患者共培養(yǎng)出病原菌95株，以革蘭陰性菌為主，其中鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌最為常見，三者對(duì)多粘菌素B、頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南及美洛培南耐藥率較低，對(duì)大多數(shù)抗菌藥物耐藥率較高，與既往研究結(jié)果相一致［16-17］。分析其耐藥機(jī)制可能如下［17-18］：（1）產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶，如超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、耐苯唑西林酶等；（2）耐藥基因突變，由于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶作用而使藥物作用靶點(diǎn)異常，抗菌藥無法在靶區(qū)達(dá)到最小抑菌濃度；（3）通過改變外膜蛋白而降低對(duì)抗菌藥的通透性；（4）通過形成生物膜、自動(dòng)泵出系統(tǒng)、整合重排多耐藥基因而產(chǎn)生多重耐藥性。因此，鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌感染所致VAP應(yīng)首選碳青霉烯類廣譜抗菌藥。

綜上所述，年齡、血清清蛋白、機(jī)械通氣時(shí)間、APACHEⅡ評(píng)分、肺部基礎(chǔ)疾病、抑酸治療是重癥醫(yī)學(xué)科VAP的獨(dú)立影響因素，VAP病原菌以革蘭陰性菌為主，且主要革蘭陰性菌對(duì)多粘菌素B、頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南及美洛培南耐藥率較低，對(duì)VAP患者經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗菌藥具有一定指導(dǎo)作用。但本研究為單中心研究，樣本量較小，人力物力有限，故所得結(jié)論尚有待進(jìn)一步研究證實(shí)。