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    注射甲狀旁腺素相關(guān)肽6個(gè)月后停藥18個(gè)月骨密度隨訪

    2019-03-19 11:53:58劉潔晁愛軍曹虹王莉
    中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志 2019年2期
    關(guān)鍵詞:髖骨股骨頸基線

    劉潔 晁愛軍 曹虹 王莉

    天津醫(yī)院骨內(nèi)科,天津 300211

    隨著人口老齡化的加劇,骨質(zhì)疏松已經(jīng)成為一個(gè)嚴(yán)重的社會(huì)性問題,甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)可以有效地提高骨密度(bone mineral density,BMD),減少骨折的發(fā)生。因?yàn)閯?dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)持續(xù)注射PTH可以造成骨肉瘤的發(fā)生,目前推薦注射PTH不超過2年。PTH治療費(fèi)用比較高,每天注射也不方便,短期應(yīng)用對(duì)于骨密度作用如何,其作用能夠持續(xù)多久,尚沒有研究報(bào)道。

    1 對(duì)象與方法

    1.1 對(duì)象

    于2008-2012年在天津醫(yī)院骨質(zhì)疏松門診就診并采用PTH 1-34治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者。同時(shí)選取年齡匹配的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者作為對(duì)照。

    1.2 入排標(biāo)準(zhǔn)

    1.2.1入選標(biāo)準(zhǔn):必須符合以下所有的標(biāo)準(zhǔn)。(1)至少絕經(jīng)3年,年齡45~75歲,可以獨(dú)立行走的絕經(jīng)后婦女,體質(zhì)量指數(shù)為18~30 kg/m2。(2)患者的腰椎解剖結(jié)構(gòu)適于雙能X線骨密度測(cè)量,不能有影響骨密度測(cè)定的嚴(yán)重脊柱側(cè)彎、骨骼創(chuàng)傷和骨科手術(shù)后遺癥,其中至少有2個(gè)相鄰的腰椎可以被測(cè)定,雙能X線儀測(cè)得的腰椎(L2~4)或股骨頸骨密度,至少小于等于健康婦女峰骨密度平均值的-2.5SD。(3)本人或授權(quán)家屬同意參與本研究并簽署知情同意書。

    1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn):有下列一項(xiàng)者則排除。(1)6個(gè)月內(nèi)曾使用過影響骨代謝的藥物,如雄激素、促蛋白合成類固醇、雙膦酸鹽、腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素、氟化物,3個(gè)月內(nèi)曾使用過降鈣素、重組人甲狀旁腺素。(2)患有嚴(yán)重的心血管、肝損害(ALT、AST大于正常上限2倍),腎功能損害(Cr>177 μmmol/L)。(3)除骨質(zhì)疏松外患有其他代謝性骨病,包括甲狀旁腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺功能減退、派杰氏骨病、骨軟化和成骨不全等。(4)空腹血糖≥7.0或糖尿病患者。(5)5年內(nèi)曾患過癌癥。(6)2年內(nèi)曾患腎結(jié)石和尿路結(jié)石。(7)嚴(yán)重胃腸吸收功能障礙。(8)有使用違禁藥或有吸毒和酗酒史,過敏體質(zhì)。(9)近1個(gè)月內(nèi)參加過其他藥物驗(yàn)證者。

    1.3 研究方法

    用藥方案:PTH 1-34組每天給予PTH 1-34(復(fù)泰奧,禮來公司)20 U皮下注射,同時(shí)給予阿法骨化醇0.5μg/d和元素鈣600 mg/d口服;對(duì)照組口服阿法骨化醇0.5μg/d和元素鈣600 mg/d,治療時(shí)間6個(gè)月,然后停藥。

    在治療前、治療6個(gè)月、停藥18個(gè)月(試驗(yàn)第24個(gè)月)后分別采用Hologic QDR 4 500 W型骨密度儀測(cè)定受試者腰椎2~4椎體(L2~4)、股骨頸和全髖的骨密度,股骨頸選擇測(cè)量左側(cè),如果左側(cè)股骨頸有影響測(cè)量的因素則測(cè)定右測(cè)。比較治療6個(gè)月及停藥18個(gè)月后骨密度與基線值變化的百分比。為了排除個(gè)體值差異過大對(duì)整體的影響,本研究還考察了個(gè)體變化,即如果停藥后測(cè)得值高于基線值則認(rèn)為屬于骨密度改善組,如果低于或等于基線值則屬于未改善,比較PTH 1-34組和對(duì)照組在停藥18個(gè)月時(shí)的改善率是否相同。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    2 結(jié)果

    2.1 一般情況

    共納入了32例接受PTH 1-34治療的患者及26例對(duì)照患者。所有受試者基線資料見表1,兩組基線值均大于0.05,資料具有可比性。在停用PTH 1-34后,所有受試者未再服用其他抗骨質(zhì)疏松藥物。

    表1 受試者基線資料Table 1 Baseline characteristics of subjects

    2.2 隨訪6個(gè)月及24個(gè)月腰椎、全髖及股骨頸較基線BMD變化

    與基線相比,6個(gè)月時(shí)腰椎骨密度,PTH 1-34組平均增加了1.115%,而對(duì)照組下降了1.773%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(1.115±3.711)% VS (-1.773±2.626)%,P<0.05];停藥18個(gè)月時(shí)隨訪發(fā)現(xiàn)腰椎骨密度在PTH 1-34組平均增加了2.210%,對(duì)照組則下降了2.004%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(2.210±8.171)% VS (-2.004±5.065)%,P<0.05]。見圖1。6個(gè)月時(shí)全髖骨密度變化在兩組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(-0.498±2.871)% VS (-1.255±3.02%,P>0.05]。停藥18個(gè)月時(shí)PTH 1-34組骨密度較基線下降0.734%,而對(duì)照組下降了3.271%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(-0.734±4.266)% VS (-3.271±3.003)%,P<0.05],見圖2。股骨頸骨密度無論是6個(gè)月還是停藥18個(gè)月,兩組的骨密度變化差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),變化率分別為(0.127±4.912)%、(1.959+4.065)%,停藥18個(gè)月時(shí)分別為(-1.854±4.184)%、(-2.704±2.659)%,P>0.05,見圖3。

    圖1 隨訪6個(gè)月和24個(gè)月的腰椎骨密度變化百分比(P<0.05)Fig.1 Percentage changes in lumbar spine BMD between 6 months and 24 months (P<0.05)

    圖2 全髖骨密度變化百分比(6個(gè)月,P>0.05,24個(gè)月,P<0.05)Fig.2 Percentage changes in total hip BMD (6 months, P>0.05, 24 months, P<0.05)注:與對(duì)照組比較,#P<0.05。

    圖3 股骨頸骨密度變化百分比(6個(gè)月和24個(gè)月,P>0.05)Fig.3 Percentage changes in neck of femur BMD (6 months and 24 months, P>0.05)

    2.3 停藥18個(gè)月時(shí)骨密度較基線增加情況

    表2顯示了與基線比較,兩組受試者在停藥18個(gè)月時(shí)骨密度高于基線人數(shù)的百分比。

    表2停藥18個(gè)月時(shí)骨密度較基線增加人數(shù)及百分比(n/%)

    Table2Percentage of participants whose BMD increased form baseline at 18 months after drug withdrawal (n/%)

    組別腰椎全髖股骨頸PTH 1-34(n=32)22/68.7518/56.2512/37.50對(duì)照(n=26)5/19.244/15.385/19.24χ2值14.13810.1752.311P值0.0000.0010.128

    腰椎骨密度PTH 1-34組有22例(68.75%)高于基線,而對(duì)照組有5例高于基線值,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);全髖骨密度,PTH 1-34組有18例高于基線值,而對(duì)照組僅有4例高于基線值,兩組百分比的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);在股骨頸骨密度比較中,PTH 1-34組有12例高于基線,而對(duì)照組有5例高于基線,兩組比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    3 討論

    骨質(zhì)疏松癥造成的脆性骨折嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量。骨密度的改善能夠減少骨折的發(fā)生。骨質(zhì)疏松的治療是終身的,但終身的治療并不代表終身的服藥。目前骨質(zhì)疏松的治療包括抗骨吸收和促進(jìn)骨形成兩個(gè)方面。

    PTH 1-34是甲狀旁腺素1-34結(jié)構(gòu)片段,具有甲狀旁腺素活性,屬于促骨形成藥物,但其費(fèi)用較高,且由于在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)骨肉瘤[1],PTH 1-34的應(yīng)用建議不超過24個(gè)月。停用抗骨質(zhì)疏松藥物后,不論是甲狀旁腺片段還是雙膦酸鹽,骨密度都可能出現(xiàn)不同程度的下降。應(yīng)用PTH 1-34 2年后,如果不給予干預(yù)治療,骨密度會(huì)出現(xiàn)明顯的下降,全髖可能下降(4.5±3.6)%,腰椎下降(10.0±5.4)%[2]。在唑來膦酸應(yīng)用3年后的擴(kuò)展研究中,中止唑來膦酸的應(yīng)用后,髖部的骨密度也出現(xiàn)了下降,但腰椎骨密度得以維持[3]。在絕經(jīng)后漢族婦女中,短期應(yīng)用PTH 1-34 6個(gè)月對(duì)骨密度的影響如何,停藥后效果能夠維持多長(zhǎng)時(shí)間尚未有研究報(bào)道,本研究探討短時(shí)間應(yīng)用是否可以改善骨密度,停藥后其作用能夠維持多少時(shí)間。

    動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),間斷注射PTH可以減少小梁骨成骨細(xì)胞的凋亡,而在皮質(zhì)骨,間斷注射PTH則通過影響成骨細(xì)胞前體細(xì)胞起到促進(jìn)骨生成的作用[4]。在日本曾經(jīng)對(duì)PTH 1-34上市后進(jìn)行了調(diào)查研究,在這項(xiàng)研究中,60.8%的受試者至少完成了18~24個(gè)月的PTH 1-34治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于腰椎、全髖和股骨頸的骨密度均有改善作用[5]。一項(xiàng)在中國(guó)人進(jìn)行的研究中,Zhang等[6]發(fā)現(xiàn),絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女注射重組人甲狀旁腺素片段1-34治療6個(gè)月,與基線相比可以使腰椎1~4的骨密度增加5.51%,而股骨頸骨密度增加0.65%,前者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義而后者統(tǒng)計(jì)學(xué)檢測(cè)沒有差別。本研究發(fā)現(xiàn),在治療6個(gè)月后腰椎骨密度與基線比較,升高(1.115±3.711)%,而對(duì)照組下降了(1.773±2.626)%,停藥后18個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn),PTH 1-34組腰椎骨密度較基線增加(2.210±8.171)%,對(duì)照組則較基線值下降了(2.004±5.065)%,兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。停藥18個(gè)月時(shí),PTH 1-34組有68.75%的受試者骨密度不低于基線水平,而對(duì)照組僅有19.24%的骨密度不低于基線水平,兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明PTH 1-34對(duì)腰椎的作用至少可維持到停用18個(gè)月后。6個(gè)月時(shí)PTH 1-34組全髖骨密度下降了(0.498±2.871)%,對(duì)照組下降了(2.004±5.065)%,兩組比較無明顯差異。停藥18個(gè)月時(shí)PTH 1-34組下降了(0.734±4.266)%,而對(duì)照組下降(3.271±3.003)%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明6個(gè)月的PTH 1-34治療雖然當(dāng)時(shí)未能取得有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變化,但其可以延緩全髖骨密度的丟失,停藥后這一作用至少可持續(xù)18個(gè)月。停藥18個(gè)月時(shí)PTH 1-34組有56.25%的受試者骨密度不低于基線值,而對(duì)照組只有15.38%的受試者骨密度不低于基線值,表明PTH 1-34對(duì)于全髖的骨密度有保持作用。而對(duì)股骨頸骨密度而言,不論是6個(gè)月還是停藥18個(gè)月,兩組間的骨密度變化差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,6個(gè)月時(shí)為(0.127±4.912)% VS (1.959±4.065)%,停藥18個(gè)月時(shí)為(-1.854±4.184)% VS (-2.704±2.659)%。在停藥18個(gè)月時(shí),PTH 1-34組有37.5%的受試者的骨密度不低于基線值,而在對(duì)照組則為19.24%,兩組間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明6個(gè)月的PTH 1-34治療對(duì)于股骨頸骨密度沒有明顯作用。本研究表明對(duì)于中國(guó)女性,PTH 1-34 6個(gè)月的治療可以改善腰椎的骨密度,而且這個(gè)作用可以持續(xù)到停藥后的18個(gè)月。對(duì)于全髖骨密度,停藥后會(huì)見到骨密度的下降,但其幅度低于對(duì)照組,表明注射PTH 1-34后可以延緩全髖骨密度的丟失。但對(duì)于股骨頸的骨密度而言,6個(gè)月的注射不能改善其骨密度,與其他更長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用的研究結(jié)論相似。

    PTH可以減少動(dòng)物模型中硬化素的表達(dá),加強(qiáng)Wnt信號(hào)通路,增加破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞數(shù)量,減少成骨細(xì)胞凋亡[7]。研究表明,即使每周注射一次甲狀旁腺素持續(xù)1年,也可觀察到骨密度的增加[8]。但PTH 1-34停藥后為什么作用仍然會(huì)持續(xù)存在呢?I型膠原C端交聯(lián)αα/ββ比例代表著I型膠原異構(gòu)化的程度。有研究表明,注射甲狀旁腺素1年時(shí),I型膠原異構(gòu)化的標(biāo)志物比例沒有變化,但停用PTH 1年,I型膠原異構(gòu)化標(biāo)志物比例則增加,表明PTH注射存在著延遲效應(yīng),可能與骨的重塑有關(guān)[9]。本研究發(fā)現(xiàn),即使只注射6個(gè)月的甲狀旁腺素相關(guān)肽,在停藥后18個(gè)月時(shí),仍有半數(shù)以上觀察對(duì)象腰椎骨密度高于基線水平,與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在全髖骨密度比較中,雖然在治療6個(gè)月時(shí)相對(duì)于對(duì)照組,治療組對(duì)于全髖骨密度的作用并未顯示出優(yōu)勢(shì),但持續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)停藥后18個(gè)月,治療組對(duì)于全髖骨密度的維持還是優(yōu)于對(duì)照組,但在股骨頸甲狀旁腺素相關(guān)肽則不存在類似效應(yīng)。

    由于存在檢驗(yàn)誤差,一般認(rèn)為骨密度改善至少高于最小有意義變化才算真正有意義的變化,本研究中平均改善水平很少,而反映個(gè)體差異的標(biāo)準(zhǔn)差卻很大,表明藥物治療的個(gè)體差異比較明顯。

    在筆者的隨訪中,兩組受試者均未有骨折發(fā)生,因試驗(yàn)例數(shù)過少,還不能肯定注射PTH 1-34 6個(gè)月是否可減少脆性骨折的發(fā)生,而且這種保護(hù)作用在停藥后可以維持多久還需要更大樣本數(shù)量的研究。

    本研究中沒有嚴(yán)重不良事件發(fā)生,其他不良反應(yīng)在兩組中發(fā)生均比較低。表明6個(gè)月的PTH 1-34治療能夠很好耐受。

    綜上所述,注射重組人甲狀旁腺素相關(guān)肽6個(gè)月停藥,腰椎骨密度優(yōu)于對(duì)照組,全髖和股骨頸骨密度在試驗(yàn)組和對(duì)照組沒有差別,在停藥18個(gè)月隨訪時(shí),腰椎骨密度試驗(yàn)組仍優(yōu)于對(duì)照組,全髖骨密度試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組,在股骨頸骨密度兩組沒有區(qū)別。停藥18個(gè)月時(shí),試驗(yàn)組有68.75%的受試者腰椎骨密度仍然高于基線水平,全髖骨密度有56.25%的受試者仍然高于基線水平。表明6個(gè)月的重組人甲狀旁腺素相關(guān)肽治療可以改善中國(guó)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女腰椎和全髖的骨密度。

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