阿托伐他汀鈣片聯(lián)合乙酰半胱氨酸對腦血管介入治療術后造影劑腎病的預防作用

黃 巧 劉感哲 陳文莉

造影劑腎病(CIN)已成為醫(yī)源性急性腎損害的常見原因之一，一般表現(xiàn)為非少尿性和/或無癥狀性腎功能急劇下降[1]，目前，公認CIN的急性腎功能損傷標志為排除其它原因后，血管內注射造影劑24—48h后出現(xiàn)血清肌酐(Scr)水平較基線升高>25%或絕對值升高大于44.2μmol/L。已有研究表明高脂血癥加重造影劑所致腎損害，采用他汀類降脂藥物，可通過抑制核因子κB活性而減少細胞因子與自由基對腎臟的損傷。合并糖尿病和慢性腎臟病患者，在接受冠脈或外周動脈造影劑注射前后使用他汀類藥物可以預防CIN的發(fā)生[2，3]。即乙酰半胱氨酸可以通過直接清除活性氧(ROS)減輕自由基對核酸、蛋白質的氧化，還可通過調節(jié)血管收縮因子的生成改善微循環(huán)，減輕缺氧損傷。雖然對乙酰半胱氨酸能否有效預防CIN，尚存爭議[4]，但臨床仍對高風險患者使用乙酰半胱氨酸。本研究采用前瞻性、隨機對照方法，觀察腦血管介入術后患者在水化治療及常規(guī)劑量阿托伐他汀鈣片基礎上應用乙酰半胱氨酸對CIN的預防效果及安全性。

1 對象與方法

1.1 病例和分組

選取2017-01—2018-07 在本院行擇期腦血管介入患者200例，其中男112例，女88例，年齡38歲—79歲；平均(68.9±6.5)歲。入選標準：具有介入診療的指征；介入前2周內未使用他汀類、乙酰半胱氨酸藥物。排除標準：術前2周內使用過造影劑患者；急性心肌梗死、急性腦血管疾病、嚴重腎功能不全患者[腎小球濾過率(eGFR)<30ml/(min·1.73m2)]；心源性休克、嚴重心功能不全[左心室射血分數(shù)(LVEF)<45%]、低血壓(收縮壓<80mmHg)患者；活動性肝病、嚴重肝功能損害[丙氨酸氨基轉移酶(ALT)>正常值3倍]、感染性疾病患者；腫瘤患者；電解質紊亂、凝血功能異常、甲狀腺功能異常者。按隨訪數(shù)字表法將入選200例患者分為常規(guī)阿托伐他汀鈣片治療組(對照組n=112)和阿托伐他汀鈣片聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療組(觀察組，n=88)，兩組患者性別、年齡、吸煙史、糖尿病史、收縮壓、血紅蛋白、總膽固醇、LVEF、造影劑用量、水化量、eGRF及用藥情況等比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

對照組：術前2天開始給予阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051408)20mg，1次/晚，直至術后，長期服用；觀察組：術前2天開始給予阿托伐他汀鈣片20mg(1次/晚)和乙酰半胱氨酸注射液(杭州民生藥業(yè)有限公司，國藥準字H20051788)4g/天。直至術后2天，開始改用與對照組相同的藥物和治療方法。此外，二組患者均在手術前、后的6—12h常規(guī)給予等滲生理鹽水，以1ml/(kg·h)速度水化。二組患者所用造影劑均為碘克沙醇(江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準字H20103675)。對合并高血壓患者，結合病情及臨床治療指南選用β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)、鈣拮抗劑等減壓治療。行腦血管造影術患者術前均口服阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥有限保健公司，國藥準字J20080078)100mg/天，至少7天。需選擇支架植入手術的非腦出血患者在術前口服阿司匹林腸溶片300mg/天及硫酸氫氯吡格雷片(賽諾菲安萬特制藥有限公司，國藥準字J20080090)300mg/天，至少7天；并在術后口服阿司匹林腸溶片100mg/天及硫酸氫氯吡格雷片75mg/天。

1.3 CIN判斷標準[5]

按照2012年國際腎臟組織(KIDGO)指南要求，以患者在應用造影劑后48—72h內Scr水平較原有基礎升高>25%，或絕對值升高>44.2μmol/L為CIN。

1.4 主要觀察指標及檢測方法

所有患者均與術前24h和術后24h、72h空腹取靜脈血3ml置于無抗凝試管中，送本院檢驗科用深圳邁瑞B(yǎng)S-800型全自動生化分析儀及原廠配套試劑，按常規(guī)方法檢測手術前、后24h及血清胱抑素C(CysC)、Scr、血尿素氮(BUN)及術后72h Scr水平。

1.5 不良反應觀察方法

于住院期間臨床觀察、記錄二組患者的不良反應，包括胃腸道不適、肌無力表現(xiàn)以及肝、腎功能指標異常等。

1.6 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 兩組CIN發(fā)生率比較

200例患者共14例(7.00%)發(fā)生CIN。對照組發(fā)生率為10.71%(12/112)，觀察組為2.27%(2/88)，觀察組CIN發(fā)生率明顯低于對照組(χ2=5.394，P<0.01)。14例CIN患者于介入術后14天再次復查腎功能，其水平均回復至術前基線水平。

2.2 兩組介入手術前后腎功能指標變化

術前24h，2組患者的Cys C、Scr、BUN水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。術后24h，觀察組Cys C水平較對照組顯著降低(P<0.05)，Scr及BUN與對照組相比無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；術后72h，觀察組Scr水平較對照組顯著降低(P<0.05)。見表2。

表2 二組患者治療前后血尿腎功能指標比較

2.3 多因素Logistic回歸分析

以常規(guī)劑量阿托伐他汀鈣片聯(lián)合乙酰半胱氨酸及CIN相關高危因素如糖尿病、造影劑用量、LVEF(%)、貧血、年齡等影響CIN的因素為自變量，以有無CIN為因變量進行多因素Logistic回歸分析，結果表明常規(guī)劑量阿托伐他汀鈣片聯(lián)合乙酰半胱氨酸(OR=0.252，95%CI 0.068～0.931，P=0.039)是CIN的保護因素，見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析(n=200)

2.4 兩組不良反應比較

住院期間，觀察組患者無一例出現(xiàn)明顯肝損害、肌無力等不良事件，對照組有一例患者出現(xiàn)間斷惡心不適，可以耐受。

3 討 論

CIN是當前介入造影術中的重要問題，將近50%的患者是由于介入造影術中造影劑的應用所引發(fā)，對于CIN的發(fā)病機制尚無統(tǒng)一結論。目前大多數(shù)觀點認為是多因素共同作用的結果，包括造影劑對腎臟組織的直接毒性作用、氧化應激損傷、腎內血管收縮、腎臟局部組織缺氧、免疫反應等[6]。治療CIN，目前尚無確切有效方法，有效預防控制成為解決問題的重要措施。

KIDGO指南和歐洲泌尿生殖放射協(xié)會仍然將Scr作為診斷CIN 的金標準。但有研究認為，Cys C 作為評估CIN指標有較多優(yōu)越性，因其無組織特異性，產生恒定，不受性別、體重、年齡、體表面積、飲食因素影響等[7]。我們本次臨床觀察提示，Cys C對急性腎損傷的敏感性高于Scr，其在術后24h即顯著降低，而Scr在術后72h才有明顯降低，這與彭莉等[8]研究認為Cys C對于CIN有早期預測價值的觀點相一致。

他汀類藥物是一種3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，具備減弱氧化反應、降低炎癥反應、阻礙泡沫細胞構成、平穩(wěn)斑塊等功效[9]。且能降低動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，降低缺血、缺氧癥狀的出現(xiàn)，目前已作為腦血管疾病預防及治療的基本用藥。乙酰半胱氨酸是細胞內還原性谷胱甘肽的前體，可作為體內氧自由基清除劑；減少自由基對核酸、蛋白質的氧化造成的細胞損傷，以及通過調節(jié)血管收縮及舒張因子的生成改善微循環(huán)，減輕缺氧損傷。本文患者使用阿托伐他汀聯(lián)合乙酰半胱氨酸后，腎功能恢復優(yōu)于單獨使用阿托伐他汀，這可能與乙酰半胱氨酸的較強抗氧化、細胞保護等作用有關[10]，是臨床CIN保護因素。

總之，對于需要腦血管介入治療患者，可考慮將阿托伐他汀聯(lián)合乙酰半胱氨酸作為術后CIN的一種預防措施。